[發明專利]一類具有抗腫瘤活性的呋咱類NO供體型燈盞乙素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710141498.7
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106883277B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;李占林;韓通;續繁星;高祥
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;A61K31/7056;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類具有抗腫瘤活性的呋咱類NO供體型燈盞乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽。具體涉及這些在糖羧基位點具有脂肪鏈連接臂的呋咱類NO供體取代的燈盞乙素衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的呋咱類NO供體型燈盞乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽結構如下通式I所示，其中，R、R₁如權利要求書和說明書所述。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及燈盞乙素的糖羧基位點進行呋咱類NO供體修飾的衍生物。具體涉及這些在糖羧基位點呋咱類NO供體取代的燈盞乙素衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

目前抗腫瘤藥物的研發正面臨著嚴峻的挑戰，市面上的許多抗腫瘤藥物在展現出較好活性的同時，副作用也越來越多，嚴重影響疾病的治療效果。因此，尋找開發高效低毒的抗腫瘤藥物變得尤為重要。天然產物是藥物發現的重要來源，在已上市的藥物中，很多成功的藥物都直接或間接來源于天然產物。在自然界中，尋找并獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定的抗腫瘤候選化合物變得至關重要。

燈盞乙素(scutellarin)是從菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分離得到的一種黃酮類有效成分，為一種淡黃色粉末。現代的藥理學研究表明，燈盞乙素具有廣泛的藥理活性，包括擴張血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制腫瘤細胞增殖和神經細胞保護等活性。近年來，關于燈盞乙素在抗腫瘤方面的研究越來越深入，相關研究表明燈盞乙素對多種腫瘤細胞株都有很好的抑制作用。包括乳腺癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、結腸癌細胞、人舌癌細胞等。燈盞乙素做為一種常見的黃酮類化合物，來源廣泛且在許多日常食用的植物當中均有存在，這為研發高效低毒的抗腫瘤藥物奠定了良好的基礎。

一氧化氮作為生物信使或效應分子在體內發揮重要的生理作用，且其體內水平異常與多種疾病的發生和發展密切相關。因此，一氧化氮供體型藥物的研究備受關注。呋咱氮氧化合物(Furoxan)是一類重要的一氧化氮供體，其與某些藥物分子偶聯而合成的一氧化氮供體型藥物可提高藥物的藥理活性，呋咱型一氧化氮供體已成為研發新型抗腫瘤藥物的熱點之一。

本發明以燈盞乙素為先導化合物，利用拼合原理，選擇能夠產生高濃度NO的呋咱氮氧化物作為NO供體，將其通過連接基團連接到其分子結構的糖羧基上，設計并合成了通式為I的NO供體型燈盞乙素衍生物。

發明內容

發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的NO供體型燈盞乙素衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I為所示呋咱NO供體型燈盞乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中，R為取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁為取代或未取代的C₁-C₁₂烷基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。

進一步地，R為C₁-C₆烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁為取代或未取代的C₁-C₆烷基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。