[發明專利]一種中間體的合成工藝

在審

• 申請號: 201710140976.2
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN108569987A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 孫蓓;林澤欣
• 申請（專利權）人: 西安格瑞德化工新材料有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/08
• 代理公司: 西安利澤明知識產權代理有限公司 61222
• 代理人: 段國剛

本發明公開了一種中間體的合成工藝，該方法包括以下步驟：采用二甲基亞砜為溶劑，分別加入4?(甲磺酰胺基)?γ?氧代苯基丁酸、1?羥基苯并三唑和二環已基碳二亞胺和乙基庚基胺，反應液用三氯甲烷溶解后，再依次經過鹽酸、碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，回收有機溶劑，結晶，即得富馬酸伊布利特中間體。本發明有效的避免了添加抗氧劑對反應過程的干擾，產品的純度和質量得到提高，且易于規模化生產和控制，提高了生產效率和安全性，穩定和提高了產品的質量，本方法易于操作，分離純化方便，產品純度大于99％，工業污染少，適用于規模化生產。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種富馬酸伊布利特中間體(N-乙基-N-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺)的制備工藝。

背景技術

富馬酸伊布利特(IbutilideFumarate)是pharmacia&Upiohn公司研制開發的新型抗心率失常藥物，于1995年12月由美國FDA批準，于1996年首次在美國上市。

富馬酸伊布利特的結構式如下：

目前，國內外文獻報道伊布利特富馬酸鹽原料藥主要有三條合成路線(以下內容詳見CN200810232886.7，公開號為CN101381332A)，三種方法比較，方法一為比較老的制備方法，但是國內并無工業化生產甲磺酰苯胺，而且收率低下，方法二和方法三是以方法一為基礎，方法二以毒性較大、難處理的吡啶作為酸的束縛劑，其第三步用毒性大、難處理的1-羥基苯并三唑作為催化劑，N，N-二環己基碳二亞胺為縮水劑，得到的產物酰胺不容易處理，且總收率也不高，總的來說方法三較好，原料易得，總收率高，適合工業化生產，但是其合成路線中間使用的二異丙基碳二亞胺、N-乙基庚胺和最后氫化還原的還原劑四氫鋁鋰價格較昂貴，且將N-乙基-N庚基4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氫化還原為伊布利特需要還原兩個羰基，其耗費的四氫鋁鋰造成合成成本偏高。

因此，需要提供一種富馬酸伊布利特中間體的新的制備工藝，以克服現有技術的缺點。

發明內容

本發明的目的是提供一種富馬酸伊布利特中間體(N-乙基-N-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺)的制備工藝。

本發明提供的富馬酸伊布利特中間體的制備工藝，該方法包括以下步驟：

采用二甲基亞砜為溶劑，分別加入4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸、1-羥基苯并三唑和二環已基碳二亞胺和乙基庚基胺，反應液用三氯甲烷溶解后，再依次經過鹽酸、碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，回收有機溶劑，結晶，即得富馬酸伊布利特中間體。

具體的，該方法包括以下步驟：

1)以二甲基亞砜為溶劑，加入4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸，通氮氣保護，冰浴下攪拌25-50分鐘，得到溶液1；

2)在溶液1中加入1-羥基苯并三唑和二環已基碳二亞胺(DCC)，攪拌1-2小時，然后加入乙基庚基胺，繼續攪拌30-60分鐘，移去冰浴，室溫攪拌10-12小時，得到溶液2；

3)溶液2過濾，得到濾液，減壓回收溶劑，剩余物溶于三氯甲烷，然后依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，回收有機溶劑，剩余物經石油醚-乙酸乙酯結晶，即得富馬酸伊布利特中間體。

上述方法中：所述中間體為N-乙基-N-庚基-γ-氧代-4-(甲磺酰胺基)苯基丁酰胺；

所述步驟1)中：二甲基亞砜與4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸的體積重量比ml/g為：2100-2200：240-250；所述冰浴下攪拌30分鐘；所述冰浴的溫度為-5℃-0℃(即零下5℃到0℃)。所述步驟2)4-(甲磺酰胺基)-γ-氧代苯基丁酸與1-羥基苯并三唑、二環已基碳二亞胺、乙基庚基胺的重量比為1：0.4-0.6：0.6-0.8：0.5-0.6。