[發明專利]一種鹽酸達泊西汀的制備方法

有效

• 申請號: 201710140831.2
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106883133B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 劉小紅;吳云登;許建;張思晗
• 申請（專利權）人: 南京斯貝源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C213/06;C07C213/10;C07C217/48;C07C213/00;C07C215/28
• 代理公司: 32218 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明公開了一種鹽酸達泊西汀的制備方法，其包括如下步驟：(s)3?氨基?3?苯基丙酸或其酯在硼氫化物和三氟化硼絡合物組成的還原體系下，進行還原反應，得到中間體1(s)?3?氨基?3?苯基丙醇；(s)中間體1與甲酸和甲醛發生Eschweiler?Clark反應得到中間體2；將中間體2與1?氟萘發生Williamson成醚反應，得到游離堿(s)?N,N?二甲基?3?(1?萘氧基)苯丙胺；游離堿與醇?酰氯或其氯化物、鹽酸有機溶液或氯化氫氣體進行成鹽反應，得到鹽酸達泊西汀。該合成路線生產成本低，反應條件溫和，各物料易得，原料低毒，反應操作簡單安全性高，產品純度和收率高，綠色環保，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種鹽酸達泊西汀的制備方法。

背景技術

鹽酸達泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)是一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)。由美國禮來制藥公司(Eli Lilly)研制，2009年在歐洲上市，商品名為Priligy，是治療男性早泄(PE)的理想用藥。化學名稱：(s)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽。化學結構式為：

現有技術中有關鹽酸達泊西汀制備方法主要有如下幾種：

方法一：

1992年由禮來公司在J Label Compd Radiopharm中發表的以肉桂酸乙酯為起始原料，制備鹽酸達泊西汀的合成路線，具體路線如下：

該路線采用的易燃易爆的氫化鋁鋰作為還原試劑，對設備要求高，得到的產物需要用L-(+)-酒石酸進行拆分，造成產物損失較大，收率低，原料利用率低，增加了生產成本。方法二：

美國專利US5135947公開一種鹽酸達泊西汀的制備方法，以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸為起始原料，具體路線如下：

該反應路線較長，反應周期長，且采用劇毒，價格昂貴的硼烷做還原試劑，在存儲和運輸上不易，成本相應增加，另外氰化鈉屬于劇毒受管制試劑，在操作上對操作人員存在較大危險。

方法三：

歐洲專利EP0288188(同族專利CN88102018A和US513947A)公開一種達泊西汀的制備方法，以苯甲醛和丙二酸為起始原料，具體路線如下：

該反應路線較長，反應周期長，用的易燃易爆的氫化鋁鋰作為還原試劑，對設備要求高，得到的產物需要用L-(+)-酒石酸進行拆分，造成產物損失較大，收率低，原料利用率低，增加了生產成本。

方法四：

歐洲專利EP0288188(同族專利CN88102018A和US513947A)公開另一種達泊西汀的制備方法，該方法以1-萘酚和3-苯基丙基溴為起始原料，具體路線如下：

該路線得到的產品為外消旋達泊西汀，需要用L-(+)-酒石酸進行拆分，造成產物損失較大，收率低，原料利用率低，增加了生產成本。

方法五：

美國專利US5292962公開的一種鹽酸達泊西汀的制備方法以(s)-3-羥基-3-苯基丙醇為起始原料。具體路線如下：

該路線的起始原料手性化合物價格昂貴，且用到價格較貴的Ts、Ms兩種保護基，生產成本較高，不適合大規模的生產操作。

方法六：

中國專利CN105061230A公開的一種鹽酸達泊西汀的制備方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸酯為起始原料。具體路線如下：