[發明專利]溶液-顆粒相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201710138915.2
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN107050462B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 馮敏;張小英;王翠峰;吳佳敏
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/36;A61K47/18;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;陳凌

1.一種 “溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統，其特征在于，所述傳遞系統由質量比為1~5:1~3:1~5的大分子骨架、兩性分子鏈段和連接臂組成，所述大分子骨架為聚乙烯亞胺、聚氨基酸以及殼聚糖中的一種或多種，所述兩性分子鏈段為組氨酸和半胱氨酸中的至少一種，所述連接臂為乙二醇二縮水甘油醚類和烯丙基縮水甘油基醚中的至少一種；所述聚氨基酸為聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺以及聚賴氨酸中的一種或多種；

所述“溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統的制備方法包括以下步驟：

(1)、制備大分子骨架-連接臂：

將連接臂縮水甘油醚類分子溶于甲醇中得到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的縮水甘油醚類分子溶液，將含有氨基的大分子骨架溶于去離子水中得到質量體積濃度為0.01-1g/ml的大分子骨架溶液，按體積比1:10~5:1將大分子骨架溶液在機械攪拌下緩慢滴入縮水甘油醚類分子溶液中，20-80°C反應2-12小時，隨后透析純化，凍干得大分子骨架-連接臂；

(2)、制備大分子骨架-連接臂接枝兩性分子：

將兩性分子鏈段溶解于甲醇/Tris-HCl水溶液中得到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的兩性分子鏈段溶液，加入質量體積濃度為0.1-5%的偶氮二異丁腈溶解；在攪拌下將其緩慢加入到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的大分子骨架-連接臂水溶液中，所述兩性分子鏈段溶液、偶氮二異丁腈溶液和大分子骨架-連接臂水溶液的體積比為1:1:1-10:1:1，在氮氣保護下于20-80°C反應4-24小時，反應結束后透析純化，凍干得大分子骨架-連接臂接枝兩性分子，即為“溶液－顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統；所述甲醇/Tris-HCl水溶液中甲醇與Tris-HCl的體積比為1:10~10:1。

2.根據權利要求1所述的 “溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統，其特征在于，所述大分子骨架、兩性分子鏈段和連接臂的質量比為1~4:1~2:1~4。

3.根據權利要求1所述的 “溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統，其特征在于，所述大分子骨架為聚乙烯亞胺，分子量為400-100000 Da。

4.根據權利要求1所述的 “溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統，其特征在于，所述大分子骨架為聚氨基酸，分子量為1000-200000 Da。

5.權利要求1~4任一項所述的“溶液-顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)、制備大分子骨架-連接臂：

將連接臂縮水甘油醚類分子溶于甲醇中得到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的縮水甘油醚類分子溶液，將含有氨基的大分子骨架溶于去離子水中得到質量體積濃度為0.01-1g/ml的大分子骨架溶液，按體積比1:10~5:1將大分子骨架溶液在機械攪拌下緩慢滴入縮水甘油醚類分子溶液中，20-80°C反應2-12小時，隨后透析純化，凍干得大分子骨架-連接臂；

(2)、制備大分子骨架-連接臂接枝兩性分子：

將兩性分子鏈段溶解于甲醇/Tris-HCl水溶液中得到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的兩性分子鏈段溶液，加入質量體積濃度為0.1-5%的偶氮二異丁腈溶解；在攪拌下將其緩慢加入到質量體積濃度為0.01-0.5g/ml的大分子骨架-連接臂水溶液中，所述兩性分子鏈段溶液、偶氮二異丁腈溶液和大分子骨架-連接臂水溶液的體積比為1:1:1-10:1:1，在氮氣保護下于20-80°C反應4-24小時，反應結束后透析純化，凍干得大分子骨架-連接臂接枝兩性分子，即為“溶液－顆粒”相轉變型抗腫瘤藥物傳遞系統；所述甲醇/Tris-HCl水溶液中甲醇與Tris-HCl的體積比為1:10~10:1。