[發明專利]一種pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710137612.9
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN106729735B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 王浩;喬增瑩;高宇娟;叢勇
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K47/58
• 分類號: A61K47/58;A61K47/59;A61K47/61;A61K38/10;A61P35/00;C08F8/34;C08F116/06;C08F120/38;C08B37/08;C08G63/91
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

本發明提供一種pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用，所述pH敏感的多肽聚合物由兩親性聚合物以及連接在兩親性聚合物上的pH敏感多肽組成。在本發明中，通過共價鍵將pH敏感的多肽接到聚合物上，制備pH敏感的多肽類聚合物。所制備的pH敏感的多肽聚合物在血液循環中是惰性的，可以在體液循環中長期存在。當到達腫瘤部位時，在腫瘤的微酸環境下，多肽發生質子化，形成α螺旋結構，其治療活性被激活破壞腫瘤細胞的線粒體膜，誘導細胞死亡。這種腫瘤部位點特異性激活的多肽聚合物可以提高治療的靶向性和對腫瘤的毒性，降低對正常組織的副作用。同時多肽聚合物本身具有較高的生物相容性，實現抗腫瘤藥物在體內的應用。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，涉及一種pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用，尤其是涉及一種具有抗腫瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

在癌癥治療中，目前傳統的化療手段都是利用一些小分子抗癌藥物制劑，它在治療癌癥的同時，對正常的組織會產生毒副作用。同時，人們還發展了一類新型的功能性多肽類分子用于腫瘤疾病治療，該類功能性多肽分子具有良好的生物相容性且能夠高效抑制腫瘤細胞。但是，多肽類分子一般由于具有較大的分子量及親水性的特點，使之很難進入細胞，因此具有較低的生物可利用度。此外，由于體內多肽水解酶的廣泛存在，使其較容易被降解，穩定性較差，體內循環半衰期較短。

因此，人們隨后發展了大分子類給藥系統，該類大分子給藥系統可以顯著提高抗癌藥物選擇性進入腫瘤組織的幾率，減少化療對正常組織造成的副作用。但是現在的大分子類納米藥物或納米給藥系統，在體內應用時仍存在一些問題，如：容易在肝內積累，表面的電荷易被免疫系統識別，從而被排出體外，較短的體內循環周期等。

CN102911326A公開了一種酸敏感可降解聚合物囊泡及其制備和應用，所述聚合物囊泡由A-B-C型嵌段聚合物形成，嵌段A為聚乙二醇，分布于囊泡外表面，嵌段B為疏水的pH敏感可降解聚合物聚(三甲氧基苯甲縮醛-三羥甲基乙烷-甲基丙烯酸酯)，構成囊泡的膜核，嵌段C為聚電解質聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、或聚甲基丙烯酸二異丙氨乙酯中的一種，分布于囊泡膜內壁，用于高效負載帶有相反電荷的藥物，該酸敏感可降解聚合物可以負載小分子親水抗癌藥物、治療性蛋白質藥物、多肽類藥物和核酸類藥物，在其起作用時需要將聚合物降解釋放藥物來起到治療作用。

在本領域中，為了更好地進行抗癌治療，亟需開發更多多肽類藥物治療系統。

發明內容

針對現有技術，本發明的目的在于提供一種pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用，特別是提供一種具有抗腫瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制備方法和應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種pH敏感的多肽聚合物，所述pH敏感的多肽聚合物由兩親性聚合物以及連接在兩親性聚合物上的pH敏感多肽組成。

在本發明中，通過共價鍵將pH敏感的多肽接到聚合物上，制備pH敏感的多肽類聚合物。所制備的pH敏感的多肽聚合物在血液循環中是惰性的，可以在體液循環中長期存在。當到達腫瘤部位時，在腫瘤的微酸環境下，多肽發生質子化，形成α螺旋結構，其治療活性被激活破壞腫瘤細胞的線粒體膜，誘導細胞死亡。這種腫瘤部位點特異性激活的多肽聚合物可以提高治療的靶向性和對腫瘤的毒性，降低對正常組織的副作用。同時多肽聚合物本身具有較高的生物相容性，實現抗腫瘤藥物在體內的應用。

優選地，所述兩親性聚合物為帶有羥基或氨基的兩親性聚合物。

優選地，所述pH敏感多肽為含有巰基的pH敏感多肽；

優選地，通過將所述兩親性聚合物進行丙烯酸化得到丙烯酸化的兩親性聚合物，而后將所述pH敏感多肽通過其含有的巰基與丙烯酸化的兩親性聚合物的丙烯基反應形成共價鍵而將多肽連接在兩親性聚合物上。