[發明專利]使用嵌合細胞因子受體逆轉腫瘤微環境的影響

在審

• 申請號: 201710136120.8
• 申請日: 2012-04-05
• 公開（公告）號: CN107164330A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: A·M·琳恩;J·F·維拉
• 申請（專利權）人: 貝勒醫學院
• 主分類號: C12N5/10
• 分類號: C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 傅宇昌

本申請是申請日為2012年4月5日、申請號為201280024856.1、發明名稱為“使用嵌合細胞因子受體逆轉腫瘤微環境的影響”的發明專利申請的分案申請。

本申請要求2011年4月8日提交的美國臨時專利申請系列號 61/473,457的優先權，所述文獻通過引用的方式完整并入本文。

技術領域

本發明的領域至少總體上包括免疫學、細胞生物學、分子生物學和藥學領域。

背景技術

常規化療和放療法經常產生不充分的益處，這強調對新治療藥的需要。體外擴充的腫瘤相關抗原(TAA)特異性細胞毒T淋巴細胞(CTL) 的過繼轉移可以有效地治療腫瘤，例如包括霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤和黑色素瘤。盡管輸注靶向癌表達的TAA的CTL在治療上有用，但是至少一些腫瘤利用多種免疫逃避機制，包括下調抗原表達，和釋放有利于形成Th2而非細胞毒性Th1型免疫反應的可溶性免疫調節細胞因子，如IL13和IL4。本發明提供為本領域中促進克服這類腫瘤逃避手段的需要解決方案。

發明簡述

進行性腫瘤生長可能與免疫反應的抑制相關。許多不同的機制可以有助于免疫逃避，然而許多類型的癌癥已經利用細胞因子的調節作用來下調以摧毀癌細胞為目標的適宜免疫反應。它們通過分泌免疫阻抑性細胞因子做到這點，其中所述免疫阻抑性細胞因子起到招募調節性免疫細胞至腫瘤并直接抑制細胞毒性Th1T細胞和/或使細胞毒性 Th1T細胞再極化成無效的Th2表型的作用。由癌細胞或周圍腫瘤基質分泌的免疫阻抑性細胞因子至少包括白介素(IL)13、IL4、(轉化生長因子β)TGF-β、IL6、IL8和IL-10。

本發明的實施方案提供一項新方案以使腫瘤反應性T細胞抵抗腫瘤微環境存在的免疫阻抑性/抑制性細胞因子。本發明的某些實施方案涉及使用轉基因嵌合細胞因子受體改善腫瘤特異性CTL的擴充和抗腫瘤活性。

本發明的實施方案提供一項新方案以使效應Th1T細胞抵抗腫瘤微環境存在的抑制性細胞因子環境。這類實施方案包括具有嵌合受體的天然或基因修飾的腫瘤特異性T細胞，所述嵌合受體結合抑制性/ 阻抑性細胞因子并且使得它們的胞內結果轉換成Th1免疫刺激性/活化信號，因此改善腫瘤特異性T細胞的功效。

例如，本發明包括載體，如示例性雙順反子逆轉錄病毒載體，所述載體編碼與IL2和/或IL7細胞因子受體的信號轉導胞內結構域融合的IL4和/或IL13細胞因子受體的胞外結構域。類似地，本發明包括載體，如逆轉錄病毒載體，所述載體編碼與IL2和/或IL1細胞因子受體的信號轉導胞內結構域融合的IL10細胞因子受體的胞外結構域。

在特定的實施方案中，其中IL13、IL4和/或IL10(或其他)的一種或多種存在微環境中的癌包括基本上全部實體瘤。具體的示例性癌包括至少：胰腺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、卵巢癌等。

本發明的實施方案可用來調節例如原代T細胞、天然存在的腫瘤抗原特異性細胞毒T淋巴細胞和NK細胞。利用本發明修飾的T/NK 細胞可以在自體或同種異型環境下使用。

在本發明的一些實施方案中，存在可以使負向免疫調節信號轉化成正向信號的嵌合分子。僅以舉例方式，這種方案涉及使IL-4和/或 IL-13的胞外結構域與IL-2和/或IL-7受體的信號轉導胞內結構域融合。這種方案可以用來使得效應Th1細胞抵抗腫瘤微環境中經常存在的負向細胞因子信號。

在一些實施方案中，本發明提供了使用嵌合細胞因子受體，與 IL-2和/或IL-7受體的胞內結構域融合的IL-4和/或IL-13的胞外結構域，逆轉腫瘤微環境的影響。

在特定的實施方案中，本發明允許使用嵌合細胞因子受體，例如與IL-2和IL-7受體的胞內結構域融合的IL-4和IL-13的胞外結構域，逆轉腫瘤微環境的影響。

在本發明的一些實施方案中，存在防止對細胞毒性Th1T細胞的抑制或其再極化成具有Th2表型的細胞的方法，所述方法包括步驟：修飾腫瘤特異性T細胞以包含結合抑制性或阻抑性細胞因子的嵌合受體，其中經抑制性或阻抑性細胞因子與嵌合受體結合，從而防止對細胞毒性Th1T細胞的抑制或使其再極化，因而防止細胞毒性Th1T細胞的抑制或再極化。在特定的實施方案中，嵌合受體包含IL10、IL4 和/或IL13細胞因子受體的胞外結構域并且包含IL2和/或IL7細胞因子受體的信號轉導胞內結構域。在某些實施方案中，嵌合受體包含免疫阻抑性細胞因子的胞外結構域和傳遞Th1信號的細胞因子的胞內結構域。