[發明專利]瑪咖素A衍生物的合成制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710135517.5
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN107056818A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 周敏;耿慧春;胡秋芬;葉艷青;李干鵬
• 申請（專利權）人: 云南民族大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/429;A61P35/00;A23L33/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.所述的瑪咖素A衍生物為瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)，英文名為meyeniin A derivatives，該類化合物是以從藥用植物瑪咖中分離得到的新穎天然生物堿meyeniin A為模板，以前體半胱氨酸為起始原料，通過兩步化學反應合成得到的一系列人工類似物，其基本結構特點是由一個六氫咪唑[1,5-c]噻唑母核和一個不同取代基的芐基取代基組成，其側鏈取代基上不同取代基決定了這類化合物的多樣性。部分化合物的結構式為：

2.一種權利要求1所述的瑪咖素A衍生物的制備方法，其特點是：所述制備方法是以前體半胱氨酸為起始原料，通過醛與氨（巰）基的縮合反應生成噻唑中間體 (A)，進一步與各種異硫氰酸酯發生Edman降解反應 (B) 而得到各種不同側鏈取代的瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)。具體為：

（A）醛與氨（巰）基的縮合反應生成噻唑中間體 (A)：L或D型半胱氨酸 (0.12~12 g, 1.0~100.0 mmol) 溶解在4~400 mL 的1:1的甲醇水溶液中，充分攪拌溶解后，加入醋酸鉀 (0.118~11.8 g, 1.2~120.0 mmol)，攪拌10分鐘后，再加入甲醛 (0.066~6.6 g, 1.50~150.0 mmol)，用氮氣保護，室溫反應2~10小時。反應液用旋轉蒸發儀減壓濃縮至1/5溶劑，減壓抽濾后用5~500 mL 甲醇洗滌3次，真空干燥箱中干燥1~12小時，得白色不容物 (0.135~13.5 g, 70~95%)，一維和二維核磁共振鑒定化合物為中間體A。

（B）Edman降解反應 (B) 制備不同側鏈取代的瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)：A步驟所得的中間體A (14.7~1470 mg, 0.1~10.0 mmol) 和不同的異硫氰酸酯 (0.12~12 mmol) 溶解在1~100 mL 吡啶中，用氮氣保護，室溫反應12小時，點板檢測原料消失，用1M稀酸溶液調節PH小于3，用等體積有機溶劑萃取3~5次，合并濾液。旋轉蒸發儀上濃縮樣品，真空干燥箱中干燥1~12小時，各種純化手段得到白色或者黃色油狀物 (0.082~8.2 mmol)，一維和二維核磁共振鑒定化合物為不同側鏈取代的瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)。

3.一種權利要求1和2所述的瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)在制備抗腫瘤藥物中的應用。其代表性化合物如下所示：

以瑪咖素A的合成類衍生物 (I和II)為原料，進行五株細胞株體外抗腫瘤活性評價，分別為早幼細胞(HL-60)、肺癌細胞(A549)、人神經母細胞瘤細胞(SHSY5Y)、前列腺癌細胞(PC3)和乳腺癌細胞(MCF7)，部分化合物對不同細胞株具有較好的細胞毒活性，IC₅₀值分別的范圍從2.5~35.5 μM。以上結果揭示了本發明的化合物在制備抗癌藥物、功能食品、保健品中有良好的潛力。本發明化合物結構新穎，生物活性顯著，且其先導化合物瑪咖素A來源于安全健康的藥食兩用植物，可作為抗癌藥物的先導性化合物，具有一定的研究價值和應用前景。