[發明專利]含AKT抑制劑和IRE1抑制劑的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201710135038.3
• 申請日: 2017-03-08
• 公開（公告）號: CN106822904B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 王紹祥;王曉;王一飛;胡超智;王紹其;徐海朋
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4375;A61K31/381;A61P35/00
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發明涉及一種含AKT抑制劑和IRE1抑制劑的藥物組合物及其在制備防治腫瘤藥物中的應用，所述的AKT抑制劑選自MK?2206、Perifosine、Ipatasertib或AZD5363，優選為MK?2206；所述的IRE1抑制劑選自STF?083010、APY29或4μ8C，優選為STF?083010。所述的藥物組合物以MK?2206和STF?083010聯合用藥，為腫瘤患者提供一種新的治療方案，可有效抑制腫瘤細胞的生長和細胞克隆形成，效果顯著優于單獨用藥，具有相加或協同效應，同時對正常細胞的毒副作用低，安全性高，可應用于制備抗腫瘤的藥物領域。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含AKT抑制劑和IRE1抑制劑的藥物組合物及其應用。

背景技術

癌癥是僅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌癥患者和死亡病例都在不斷地增加。新增癌癥病例有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國，中國新增癌癥病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數均居世界首位。這些癌癥的治療雖然以手術為主，但由于早期患者一般無明顯癥狀，在首次被確診的癌癥患者中，很多已為中晚期，失去了手術切除的機會，故非手術治療在腫瘤的綜合治療中有著十分重要的地位。其中，化療無論是術前化療、術后輔助化療還是姑息性化療，在綜合治療中占據舉足輕重的地位。目前常用的化療藥物多以長春瑞濱、紫杉醇、氟尿嘧啶、順鉑、5-氟尿嘧啶為主，其產生的化療反應，如惡心嘔吐較強烈以及對肝腎功能和骨髓損害等，一定程度上限制了其應用。

AKT信號傳導通路是細胞內重要的信號傳導通路之一，它參與調節腫瘤細胞的增殖、存活、遷移、黏附、腫瘤血管生成等過程，并在多種常見腫瘤(如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、宮頸癌和血液系統腫瘤)中均有高表達。因此，以AKT為靶點的分子靶向治療也逐漸得到人們的重視。其中，MK-2206是一種高度選擇性的AKT1/2/3抑制劑，其主要作用是抑制AKT磷酸化，對250種其他蛋白激酶沒有抑制活性，目前已進入Ⅱ期臨床試驗研究。Perifosine(KRX-0401)是一種新型的AKT抑制劑，為一雜環的烷基磷酸膽堿，可靶向作用于Akt的pleckstrin同源結構域來抑制AKT的活性，表現出良好的抑制乳腺癌在內的多種實體瘤活性，目前已進入Ⅲ期臨床試驗研究。Ipatasertib(GDC-0068)是一種高選擇性的廣譜AKT抑制劑，靶向作用于AKT1/2/3，比作用于PKA選擇性高620倍，目前已進入Ⅱ期臨床試驗研究。AZD5363作為AKT抑制劑，可有效抑制AKT(AKT1/2/3)的所有亞型，對P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，而對ROCK1/2抑制活性較低，目前已進入Ⅱ期臨床試驗研究。

肌醇需求激酶1(IRE1)是一種定位于內質網膜的跨膜蛋白，參于未折疊蛋白反應(UPR)信號通路中信息的傳遞。其中，IRE1α/Xbp1通路是UPR的重要傳感通路，IRE1α通過感知內質網壓力，使激酶區域自磷酸化進而激活核酸酶活性，在mRNA水平上剪切其下游轉錄因子Xbp1，激活一系列的UPR相關基因的轉錄，從而緩解內質網壓力，還可通過非依賴Xbp1的途徑，激活JNK，引發細胞的凋亡。STF-083010是一種特異性IRE1核酸內切酶抑制劑，具有劑量和時間依賴性的細胞抑制能力和細胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸內切酶活性，但不影響IRE1α的激酶活性。APY29是IRE1變構調節劑，能抑制IRE1R自磷酸化，并激活IRE1RNase活性。而4μ8C是高效的選擇性IRE1抑制劑，它可阻斷基底(RIDD)接近IRE1的活性部位，并選擇性使Xbp1剪接作用和IRE1介導的mRNA降解失活。目前，關于IRE1α/Xbp1通路的研究多與脂肪代謝調控有關，很少涉及到腫瘤的防治。