[發明專利]一種多西他賽聚合物納米膠束注射劑、其制備方法及其在制備治療腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710134125.7
• 申請日: 2017-03-08
• 公開（公告）號: CN106983719A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 何智健;謝衛鋒;吳鵬程;李浩源
• 申請（專利權）人: 江蘇富澤藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/19;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種多西他賽聚合物納米膠束注射劑、制備方法及其在治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

多西他賽(Docetaxel)為第二代半合成紫杉醇衍生物,采用正丁醇基替代紫杉醇上的苯基，藥物作用機制是促進微管蛋白聚合并抑制微管解聚作用，形成穩定無功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞有絲分裂，抑制腫瘤細胞生長。多西他賽對微管的親和力是紫杉醇的2倍，所以藥理作用和活性比紫杉醇強。多西他賽在體外細胞試驗中表現出高于紫杉醇2-10倍的抗癌活性，對非小細胞性肺癌，卵巢癌，前列腺癌，晚期乳腺癌、肝癌和胃癌等均有治療效果。

多西他賽和紫杉醇類似，屬于水中難溶藥物，水溶性差(約10～20μM)，目前市售的多西他賽注射劑采用增溶劑吐溫-80，并用13％乙醇為稀釋液。多西他賽毒副作用包括神經毒性、骨骼毒性和嗜中性白細胞減少等，同時制劑中的增溶劑會產生嚴重的體液縮留和過敏反應等。除了溶解度問題以外，多藥耐藥性也是另一個限制紫杉醇類藥物臨床使用的重要因素。所以目前相關的給藥系統研究致力于提高多西他賽的溶解度，以新的無毒副作用的遞送介質取代現在的吐溫增溶劑，并試圖克服多藥耐藥性以及增加多西他賽在腫瘤部位的分布和濃度，并減少多西他賽在正常組織的分布，降低毒性。

國內外研究人員已針對多西他賽的衍生物及新制劑做了很多研究，比如高分子偶聯物(高分子如HPMA、Pluronic等)；脂質體納米粒；和嵌段聚合物膠束等，以增加水溶性，雖然制劑方面取得很大進展，但目前能工業化生產和符合安全性評價的品種不多見。目前雖然脂質體紫杉醇制劑已經上市，但脂質體多西他賽產品正在臨床階段。另外白蛋白多西他賽制劑正處于臨床研究中，然而白蛋白制劑的成本較高。嵌段聚合物膠束在、上市的報道。

相比之下納米膠束制劑近二十年成為研究熱點。它可提高藥物的溶解度，控制藥物釋放，可通過EPR效應被動靶向到腫瘤部位，也可以在膠束表面進行修飾以達到主動靶向作用。目前的納米膠束制劑主要是使用兩親性聚合物，載藥量比較高，穩定性好。兩親性聚合物為嵌段共聚物，包括親水嵌段和親脂嵌段，形成的納米膠束為殼核結構，親水嵌段為表面的殼，可以分散于水和生理鹽水中，親脂嵌段則形成膠束的核，用于裝載疏水性藥物。目前最常用的親水嵌段為聚乙二醇(PEG)，水溶性好，毒性低。然而25％的患者體內已經存在抗PEG抗體(由于洗發水等其他日化產品以及有些食品中含大量的PEG所致)，并且在多次給藥后可能會產生抗PEG抗體，從而限制了PEG類聚合物膠束的臨床應用。兩性聚合物中親脂嵌段多為FDA批準的藥品和醫用材料中廣泛使用的聚合物(如聚乳酸-羥乙基酸PLGA，聚乳酸PLA等)。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種一種多西他賽聚合物納米膠束注射劑。

本發明涉及的兩親性聚合物采用了聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-乙基-2-噁唑啉)作為親水嵌段以取代PEG，用PLA作為親脂嵌段，將聚合物納米膠束用作多西他賽的載體，為臨床提供一種穩定的多西他賽聚合物納米膠束注射劑，能大大增加多西他賽的水溶性和制劑的穩定性，延長多西他賽在血液中的循環時間，消除現有制劑中的增溶劑毒副作用，并通過EPR效應被動靶向到腫瘤部位，從而提高多西他賽的抗腫瘤療效，并可以克服抗PEG抗體和多次給藥后產生抗體等問題，意義重大。

本發明的技術方案如下：

一種多西他賽聚合物納米膠束注射劑，所述制劑中包含多西他賽1重量份；納米膠束聚合物10～100重量份。優選地，所述制劑中包含多西他賽1重量份；納米膠束聚合物10重量份。

所述的納米膠束聚合物為聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PEOZ-PLA，或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA。

所述聚(2-乙基-2-噁唑啉)PEOZ或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度為20～60個單位,平均分子量在1700至5100Da。優選地，所述聚(2-乙基-2- 噁唑啉)PEOZ或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度為50個單位,平均分子量在4400Da。

所述聚乳酸PLA的聚合度為30～115個單位，平均分子量在850至3300Da。優選地，所述聚乳酸PLA的聚合度為115個單位，平均分子量在3300Da。

所述多西他賽聚合物納米膠束注射劑的平均粒徑為20～200nm。優選地，所述多西他賽聚合物納米膠束注射劑的平均粒徑為30～100nm。最優選地，所述多西他賽聚合物納米膠束注射劑的平均粒徑為35nm。