[發(fā)明專利]S-(+)-2;3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶及其鹽在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710133719.6
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN108530441A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李汀;汪清民;尚魯慶
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/04
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本發(fā)明涉及化合物S?(+)?2，3?二甲氧基?6?羥基菲并吲哚里西啶、其鹽、及其藥物活性代謝物或含有上述物質(zhì)的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶、其鹽、藥物活性代謝物或含有上述物質(zhì)的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的生命健康，進(jìn)入21世紀(jì)，惡性腫瘤仍然是極大威脅人類生命健康的疾病。世界衛(wèi)生組織2008年公布的資料指出：2007年死于癌癥的人數(shù)達(dá)到790萬，約占總死亡人數(shù)的13％；導(dǎo)致死亡的主要癌癥為：肺癌140萬、胃癌86.6萬、結(jié)腸癌67.7萬、肝癌65.3萬、乳腺癌54.8萬；預(yù)計(jì)到2030年全世界將有1200萬人死于癌癥。在我國，每死亡5人，其中1人死于癌癥，癌癥已成為我國城市居民的頭號死因和農(nóng)村居民的第二大死亡原因。

目前國際上常用的抗腫瘤藥物約有80種，公認(rèn)療效較好的約有60種，但大多數(shù)藥物只能使病情緩解。況且，對于發(fā)病率和死亡率高的肺癌、乳腺癌等仍缺乏有效的抗腫瘤藥物。此外，隨著化學(xué)藥物在腫瘤臨床治療的廣泛應(yīng)用，突出的耐藥性問題也限制了療效的發(fā)揮。因此，有必要開發(fā)新的抗腫瘤藥物。

近年來，菲并吲哚里西啶及其衍生物因其具有抗腫瘤活性而成為一類新的研究熱點(diǎn)，與此化合物相關(guān)的專利也日趨增多。W003070166公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹諾里西啶衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，CN200610129555.1公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹諾里西啶衍生物及其鹽在農(nóng)藥上的應(yīng)用，CN10134848.3公開了菲并吲哚里西啶衍生物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶、其鹽、藥物活性代謝物或含有上述物質(zhì)的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)：

S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶的鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(II)，其中HX代表無機(jī)酸和有機(jī)酸；HX代表無機(jī)酸時選自HCl、HBr和HI；HX代表有機(jī)酸時選自三氟乙酸、草酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、己二酸、樟腦磺酸、水楊酸、反式阿魏酸、咖啡酸、蘋果酸、琥珀酸、對羥基苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、葡萄糖酸和山梨酸。

本發(fā)明經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)式(I)化合物其鹽、及其藥物活性代謝物或含有上述物質(zhì)的藥物組合物的抗腫瘤作用，其對多種腫瘤包括乳腺癌、肺腺癌、宮頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤都表現(xiàn)出較好的治療效果，尤其在抗肺癌、乳腺癌的作用中效果更為突出，其中效果最好的是S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶的碘化氫鹽。

本發(fā)明的式(I)化合物其鹽、及其藥物活性代謝物或含有上述物質(zhì)的藥物組合物對于抗腫瘤轉(zhuǎn)移更是具有特別優(yōu)秀的表現(xiàn)，特別是對于抗乳腺癌轉(zhuǎn)移效果更好，其中效果最好的是S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羥基菲并吲哚里西啶的碘酸鹽。

附圖說明：

圖1顯示本發(fā)明的化合物對人類腫瘤裸鼠移植瘤模型體重的影響，說明本發(fā)明的化合物對小鼠體重的影響在允許范圍內(nèi)；

圖2顯示本發(fā)明的化合物對人類腫瘤裸鼠移植瘤模型腫瘤體積的影響，說明本發(fā)明的化合物可以抑制腫瘤的生長；

圖3顯示本發(fā)明的化合物在人類腫瘤裸鼠移植瘤模型中相對腫瘤增殖率(T/C值)變化，說明本發(fā)明的化合物有效；

圖4顯示給藥21天后，腫瘤解剖下來的照片，說明本發(fā)明的化合物對乳腺癌MCF-7的生長具有一定的抑制作用；