[發明專利]IMB-A6作為雄激素受體拮抗劑的應用

有效

• 申請號: 201710132585.6
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN106902112B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 周金明;劉陽光;何陽;吳萌;李曉宇;岑山
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61K31/50;A61P13/08;A61P35/00;A61P15/00;A61P17/10;A61P17/08;A61P17/14;A61P17/00;A61P15/16;A61P5/28
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發明涉及藥物先導物領域，具體公開了IMB?A6在作為雄激素受體拮抗劑方面的應用，以及IMB?A6在制備治療雄激素失調疾病和男性避孕藥物中的應用。本發明通過構建可靠雄激素活性篩選方法，測試了多個藥物先導物對雄激素受體活性的抑制作用，最后發現IMB?A6是一類新型的雄激素受體拮抗劑，可以抑制野生型以及突變性雄激素受體的活性。進一步地，本發明測試了IMB?A6的抗前列腺癌的活性，發現IMB?A6對于AR陽性的前列腺癌細胞如LNCaP具有較好的活性，對AR陰性的前列腺癌細胞則無活性，且其可抑制雄激素受體的表達活性，與陽性藥恩雜魯胺相似。

技術領域

本發明涉及新藥先導物領域，具體地說，涉及小分子化合物IMB-A6在作為雄激素受體拮抗劑方面的應用。

背景技術

雄激素(Androgen)，如雄酮(Testosterone，T)、二氫雄酮(Dihydrotestosterone，DHT)和腎上腺雄酮等，是人體內一類重要的甾體類性激素，通過與雄激素受體(AndrogenReceptor，AR)結合促進細胞分化和組織生長，參與眾多關鍵生理功能。男性或女性體內都存在一定比例的雄激素。在前列腺和皮膚中，雄酮T被5α-還原酶轉化為DHT，且與T相比，DHT對AR的親和力要高出3-5倍。

AR是核受體超家族的一個成員，屬配體激活的轉錄因子，廣泛分布于增殖和非增殖組織。AR蛋白具有三個結構域：N端結構域(N terminal domain，NTD)、DNA結合域(DNAbinding domain，DBD)和配體結合域(Ligand binding domain，LBD)。其中在LBD結合域有一個激素結合口袋(Hormone binding pocket，HBP)，雄激素結合于HBP時，AR的Helix12發生構象變化而成為激動構象(Agonistic conformation)，形成二聚化結構，進入細胞核中與位于靶基因啟動子區的雄激素應答原件(Androgen response element，ARE)結合，起到激活或抑制靶基因表達的作用，從而調控靶組織的生理功能。雄激素受體拮抗劑，即為能夠和雄激素上的活性位點二(Activity function-2，AF2)結合，并阻止Helix-12處于活性位置的分子。很多AR相關疾病的產生，或是由于激素水平失常，或是因為受體功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關系。在患病個體中，藥物通過加強或抑制受體活化水平可達到治療相關疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關的多種疾病和癥狀當中，AR是重要的靶標。其中雄激素亢奮為男性前列腺癌、前列腺增生癥、性欲亢進等疾病；女性痤瘡，脂溢性皮炎，多毛癥，脫發等疾病的重要因素，因而雄激素受體拮抗劑是治療上述疾病尤其是前列腺癌的重要藥物。

雄激素受體拮抗劑是目前治療前列腺癌的主體藥物。這類藥物可分為甾類與非甾類兩種。甾類抗雄激素藥物以醋酸環丙孕酮(CPA)為代表，還包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮。非甾類抗雄激素藥物(Nonsteroidal antiandorgens，NSAA)有羥基氟他胺(hydroxyflutamide，HF)、比卡魯胺(bicalutamide，BIC)和二代的恩雜魯胺(enzalutaimide，ENZ)、阿比特龍(abiraterone)。但在治療中產生的耐藥性問題嚴重影響了這些藥物的療效，甚至會促進前列腺癌細胞的生長。因而，尋找治療新型的雄激素受體拮抗劑迫在眉睫。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種新型雄激素受體拮抗劑——IMB-A6。

為了實現本發明目的，本發明的技術方案如下：

第一方面，本發明提供了IMB-A6作為雄激素受體拮抗劑的應用。

IMB-A6為一種已知化合物，可購自市售產品，例如可購自Mcule公司，ZINC數據庫號碼為ZINC31534608。