[發明專利]一種L?高苯丙氨酸或D?高苯丙氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 201710132294.7
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN106834373A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 王永;劉利剛
• 申請（專利權）人: 上海倍殊生物科技有限公司
• 主分類號: C12P13/04
• 分類號: C12P13/04
• 代理公司: 上海光華專利事務所31219
• 代理人: 李艷,許亦琳

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，特別是涉及一種L-高苯丙氨酸或D-高苯丙氨酸的制備方法。

背景技術

天然氨基酸是構成生物體蛋白質丙酮生命活動相關的基本物質，也用作食品添加劑，治療藥物及用于合成多種藥物。非天然的氨基酸，在藥物合成中也有著非常廣泛的應用，如用于抗生素、抗癌、抗病毒以及免疫抑制劑物質的合成。L-高苯丙氨酸是一種非天然氨基酸類化合物，是合成血管緊張素轉化酶抑制劑類治療高血壓和充血性心力衰竭重要中間體，如依那普利、貝你普利、賴諾普利等。目前合成方法主要有化學不對稱合成法，氨基酸脫氫酶法，乙酰水解酶法，青霉素G酰化酶等方法。化學不對稱合成得到的L-高苯丙氨酸ee值不高，而且成本也較高。

例如：

(1)化學不對稱合成法：

(2)氨基酸脫氫酶法：

(3)乙酰水解酶法：

(4)青霉素G酰化酶法：

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種L-高苯丙氨酸或D-高苯丙氨酸的制備方法，用于解決現有技術中的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面提供一種L-高苯丙氨酸的制備方法，包括如下步驟：

5-苯乙基海因(式I化合物)在催化劑和水解酶存在的條件下，發生水解反應，得L-高苯丙氨酸(式II化合物)，反應方程式如下：

優選地，所述水解酶包括：海因酶、L-海因酶和L-氨基甲酰水解酶。

優選地，L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶之間的質量比例為1：(0.3～2)：(0.3～2)。

在本發明的一實施方式中，采用海因消旋酶、L-海因酶、L-氨基甲酰水解酶聯用，一鍋法得到L-高苯丙氨酸。

海因消旋酶、L-海因酶、L-氨基甲酰水解酶這三種已經商業化，可通過市購途徑獲得。例如，購自Sigma-aldrich公司，例如，L-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和L-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)。

本領域技術人員可以根據反應的情況來選擇合適的L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶的使用量。

優選地，所述L-海因酶式與5-苯乙基海因(式I化合物)的質量比例為1：(1.0～50)。

優選地，在反應時，將5-苯乙基海因(式I化合物)懸浮在37～40度的溫水中，加入催化劑后再加入L-海因酶和海因消旋酶，調節pH至7.0～7.5之間；加入L-氨基甲酰水解酶，調節pH至7.0～7.2之間。

優選地，所述反應的催化劑選自氯化錳、硫酸錳、醋酸錳、硝酸錳中的任一種或多種的組合。

本領域技術人員可根據反應體系和催化劑的種類，適當調整催化劑的用量。優選地，所述催化劑與5-苯乙基海因(式I化合物)的質量比為1：500～5000。更優選地，所述催化劑與5-苯乙基海因(式I化合物)的質量比為1：1000～2000。

優選地，反應溫度為25～50℃。

本領域技術人員可根據反應的進程確定反應時間，并可使用本領域各種合適的檢測方法監測反應進程。

優選地，反應的后處理方法為：將反應液的pH調節至4.0～7.0，析出固體，固液分離，固相物干燥，即得產品。

本發明的第二方面，提供了一種D-高苯丙氨酸的制備方法，包括如下步驟：

5-苯乙基海因(式I化合物)在催化劑和水解酶存在的條件下，發生水解反應，得D-高苯丙氨酸(式III化合物)，反應方程式如下：

優選地，所述水解酶包括：海因酶、D-海因酶和D-氨基甲酰水解酶。

優選地，D-海因酶、海因消旋酶和D-氨甲酰基水解酶之間的質量比例為1：(0.3～2)：(0.3～2)。

在本發明的另一實施方式中，采用海因消旋酶、D-海因酶、D-氨基甲酰水解酶聯用，一鍋法得到D-高苯丙氨酸。

海因消旋酶、D-海因酶、D-氨基甲酰水解酶這三種已經商業化，可通過市購途徑獲得。例如，購自Sigma-aldrich公司，例如，D-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和D-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)。