[發明專利]一種間甲砜基?L?苯丙氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 201710131924.9
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN106947792A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 王永;劉利剛;陳冠元
• 申請（專利權）人: 上海倍殊生物科技有限公司
• 主分類號: C12P13/04
• 分類號: C12P13/04;C07D233/76;C07C317/24
• 代理公司: 上海光華專利事務所31219
• 代理人: 李艷,許亦琳

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，特別是涉及一種間甲砜基-L苯丙氨酸的制備方法。

背景技術

2016年7月11日，FDA批準Shire公司的干眼病治療藥物立他司特lifitegrast，結構式：

間-甲砜基-L-苯丙氨酸是主要的中間體之一。

中國專利申請CN104797574A中報道了兩種合成間甲砜基-L苯丙氨酸的方法：

合成路線①溴苯丙氨酸為起始原料，經保護基保護，甲磺酰基取代，再脫保護基

該路線以3-溴-L-苯丙酸為起始原料，該產品沒有商業化，試劑級相當昂貴。

合成路線②以3-甲磺酰基苯甲醛做起始原料經過三步反應得到中間體

該路線要用到貴金屬催化劑及配體做不對稱氫化，成本較高，而且手型純度不高。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種間甲砜基-L苯丙氨酸的制備方法，用于解決現有技術中的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面提供一種間甲砜基-L苯丙氨酸的制備方法，包括如下步驟：

(1)以式I化合物、甲基磺酸鹽為原料，在堿和催化劑存在的條件下，反應生成式II中間體1，反應方程式如下：

(2)式II中間體1與式III化合物，在堿存在的條件下，反應生成式IV中間體2，反應方程式如下：

(3)式IV中間體2，在催化劑存在的條件下，經加氫還原反應得式V中間體3，反應方程式如下：

(4)式V中間體3在催化劑和水解酶存在的條件下，發生水解反應，得式VI間甲砜基-L苯丙氨酸，反應方程式如下：

優選地，步驟(1)中，式I化合物中的X為鹵代基團。進一步優選地，式I化合物中的X選自Br、Cl、I。

本發明一實施例中例舉了所述式I化合物可以是間溴苯甲醛、間氯苯甲醛、間碘苯甲醛。

優選地，步驟(1)中，甲基磺酸鹽與式I化合物使用量的摩爾比為1：1～1.5：1。

優選地，步驟(1)中，所述甲基磺酸鹽選自甲基磺酸鈉、甲基磺酸鉀中的任一種或多種。

優選地，步驟(1)中，所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種或多種。

優選地，步驟(1)中，所述堿與式I化合物使用量的摩爾比為1：1～2：1。

優選地，步驟(1)中，所述催化劑選自碘化亞銅、單質碘中的任一種或多種。

本領域技術人員可根據反應體系和催化劑的種類，適當調整催化劑的用量。優選地，所述催化劑與式I化合物的質量比為1：(10～50)。更優選地，所述催化劑與式I化合物的質量比為1：(20～30)。

優選地，步驟(1)中，所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、四氫呋喃、甲苯中的任一種或多種。

本領域技術人員可根據投料量確定合適的有機溶劑的用量。在本發明的一些實施方式中，所述有機溶劑的用量為600～2000ml/100g式I化合物。

優選地，步驟(1)中，反應溫度為80～120℃。

本領域技術人員可根據反應的進程確定反應時間，并可使用本領域各種合適的檢測方法監測反應進程。在本發明一實施例中，以薄層色譜法(TLC)跟蹤監測反應進程。

優選地，步驟(1)中，反應的后處理方法為：加水萃滅，有機溶劑萃取，有機相脫溶即得式II中間體1。

本領域技術人員可根據反應的目標產物的性質來選擇合適的有機溶劑進行萃取。本發明的一些實施方式中采用乙酸乙酯進行萃取，但是并不僅限于此。

更優選地，有機溶劑萃取后，還經過重結晶處理。

優選地，步驟(2)中，式III化合物與式II中間體1使用量的摩爾比為(1～3)：1。

式III化合物為現有技術，又稱為海因。

優選地，步驟(2)中，所述堿選自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一種或多種。

優選地，步驟(2)中，所述堿與式II中間體1使用量的摩爾比為(0.3～2)：1。

優選地，步驟(2)中，所述反應的溶劑選自乙醇、水、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任一種或多種。