[發(fā)明專(zhuān)利]一種紫杉醇注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710130962.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106880589B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛欣怡;劉樹(shù)林;張?zhí)毂?/a>;張志江;郭慧娟;王燕燕;張嫻;劉超;梁冉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/22;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 13112 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 白利霞;蘇艷肅

本發(fā)明公開(kāi)了一種紫杉醇注射液，按重量份比計(jì)，包括：紫杉醇、聚氧乙烯35蓖麻油、維生素E、吐溫80、無(wú)水乙醇以及pH值調(diào)節(jié)劑；pH值調(diào)節(jié)劑將紫杉醇注射液的pH值調(diào)節(jié)至3.0～5.0。同時(shí)，還公開(kāi)了紫杉醇注射液的制備方法：將聚氧乙烯35蓖麻油、吐溫80加入到部分無(wú)水乙醇中溶解，得混合溶液A；將維生素E溶于剩余的無(wú)水乙醇中，再將紫杉醇加入到維生素E的乙醇溶液中，得混合溶液B；將混合溶液A與混合溶液B混合，再調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾即得。本發(fā)明制備的紫杉醇注射液穩(wěn)定性好，配方中聚氧乙烯35蓖麻油的使用量小，克服了傳統(tǒng)紫杉醇注射液容易引起患者過(guò)敏的困擾，臨床用藥安全性高，適于工業(yè)生產(chǎn)及推廣應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物制劑及其制備方法，具體地說(shuō)是一種紫杉醇注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)癌癥的致死率逐年上升，已嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康與生命，因此預(yù)防和治療腫瘤已成為醫(yī)療中十分艱巨的任務(wù)。紫杉醇最早于1966由美國(guó)化學(xué)家Wall和Wani教授從太平洋紅豆杉樹(shù)皮中分離提取的一種四環(huán)二萜類(lèi)化合物，是抗癌的首選藥物之一。紫杉醇是一種作用機(jī)制非常新穎的抗微管藥物，它能促使微管蛋白聚合同時(shí)抑制其解聚，繼而阻斷細(xì)胞有絲分裂達(dá)到抗癌目的，目前已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌以及肺癌等惡性腫瘤的臨床治療，屬于現(xiàn)有藥物中最有潛力的抗腫瘤藥物之一。

紫杉醇及其注射液最早由Bristol-Myers Squibb公司研制開(kāi)發(fā)，1992年獲FDA批準(zhǔn)首次進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛使用。紫杉醇親脂性極強(qiáng)（Ko/w=311），難溶于水，所以傳統(tǒng)的紫杉醇注射液制劑一般使用大量的聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)和無(wú)水乙醇作為增溶溶媒將紫杉醇溶解后制成注射制劑，然后在臨床使用前用生理鹽水或5％的葡萄糖注射液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注。但是，行業(yè)內(nèi)公知，大量的聚氧乙烯蓖麻油會(huì)引起人體內(nèi)組胺釋放，使得在臨床使用中會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏等諸多不良反應(yīng)。為了預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)生多在滴注數(shù)小時(shí)前，讓病人服用苯海拉明、地塞米松等抗組胺藥劑，以緩解注射紫杉醇帶來(lái)的不良反應(yīng)。除此之外，在大量的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉醇注射液溶解在鹽水或葡萄糖注射液中不穩(wěn)定，容易渾濁或析出紫杉醇晶體，這給臨床使用造成很大困擾。鑒于傳統(tǒng)的紫杉醇注射液的種種缺陷，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于紫杉醇制劑學(xué)的研究，近年來(lái)，現(xiàn)有文獻(xiàn)中也陸續(xù)報(bào)道了紫杉醇乳劑、納米制劑、脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型制劑、環(huán)糊精等其他制劑，但是這些新的制劑雖然不含聚氧乙烯蓖麻油，但這些新的劑型出現(xiàn)的新問(wèn)題也很多，如制劑性狀不穩(wěn)定，成本過(guò)高、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、臨床副作用明顯等等，所以一直也沒(méi)有推入到市場(chǎng)上生產(chǎn)及使用。因此，繼續(xù)探索穩(wěn)定性高、成本低、副作用小的紫杉醇注射液仍然是行內(nèi)研發(fā)人員積極探索的課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種紫杉醇注射液及其制備方法，以解決傳統(tǒng)紫杉醇注射液在臨床使用中存在過(guò)敏等不良反應(yīng)以及將其溶于氯化鈉或葡萄糖的注射液中穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供的一種紫杉醇注射液，按重量份比計(jì)，包括：2～8份紫杉醇、20～80份聚氧乙烯35蓖麻油（蓖麻油聚烴氧酯（35））、5～10份維生素E、10～25份吐溫80、200～500份無(wú)水乙醇以及pH值調(diào)節(jié)劑；所述pH值調(diào)節(jié)劑將紫杉醇注射液的pH值調(diào)節(jié)至3.0～5.0。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的紫杉醇注射液包括3～6份紫杉醇、30～60份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、15～20份吐溫80、300～400份無(wú)水乙醇以及pH值調(diào)節(jié)劑；所述pH值調(diào)節(jié)劑將紫杉醇注射液的pH值調(diào)節(jié)至3.0～5.0。

所述pH值調(diào)節(jié)劑為無(wú)水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、蘋(píng)果酸、碳酸氫鈉、乳酸中的至少一種；優(yōu)選地，所述pH值調(diào)節(jié)劑為無(wú)水枸櫞酸和枸櫞酸鈉按質(zhì)量比為1～3:1組成的混合物。