[發(fā)明專利]受損傷口愈合的組合物和治療

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710130670.9
• 申請(qǐng)日: 2008-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN107080845A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴維·L·貝克爾;科林·R·格林;布拉德福德·J·杜夫特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 科達(dá)治療公司
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P17/02;A61K38/39
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 沈敬亭,徐麗華

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年12月11日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880126533.7，發(fā)明名稱為“受損傷口愈合的組合物和治療”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及間隙連接并涉及傷口和傷口愈合，尤其是涉及并不以預(yù)期的速率愈合的傷口，如延遲愈合傷口、不完全愈合傷口、慢性傷口、以及裂開性傷口。

背景技術(shù)

以下包括可以有利于理解本發(fā)明的信息。這不是承認(rèn)，這里提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)，或與目前描述或要求保護(hù)的發(fā)明有關(guān)，或明確地或暗示性地提及的任何出版物或文件是現(xiàn)有技術(shù)。

在人類和其它哺乳動(dòng)物中，傷口損傷會(huì)觸發(fā)有機(jī)物的復(fù)雜級(jí)聯(lián)的細(xì)胞和生化事件，其在大多數(shù)情況下將導(dǎo)致愈合的傷口。理想愈合的傷口是這樣的傷口，其在細(xì)胞、組織、器官和生物體水平上恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)、功能、以及外觀。傷口愈合，不管是通過創(chuàng)傷、微生物或異物所引發(fā)，經(jīng)由包括多個(gè)重疊階段的復(fù)雜過程進(jìn)行，該重疊階段包括發(fā)炎、上皮形成、血管生成以及基質(zhì)沉積。通常，這些過程導(dǎo)致成熟傷口和一定程度的瘢痕形成。雖然發(fā)炎和修復(fù)通常沿著規(guī)定的過程發(fā)生，但過程的敏感性取決于各種傷口愈合調(diào)節(jié)因子的平衡，包括例如，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

間隙連接是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)直接的細(xì)胞間通信。間隙連接通道由兩個(gè)連接子(半通道)形成，每個(gè)連接子由六個(gè)連接蛋白亞單位構(gòu)成。每個(gè)六聚連接子對(duì)接(停靠，dock)于在反相膜中的連接子以形成單間隙連接。據(jù)報(bào)道，間隙連接通道存在于整個(gè)身體中。組織如角膜上皮，例如，具有六至八個(gè)細(xì)胞層，還使用基底層中的連接蛋白43和從基底至中翼細(xì)胞層的連接蛋白26在不同層中表達(dá)不同的間隙連接通道。通常，連接蛋白是一種蛋白質(zhì)家族，通常按照它們的分子量加以命名或在系統(tǒng)發(fā)育的基礎(chǔ)上分為α、β、以及γ亞類。已鑒定了至少20種人和19種鼠同種型。據(jù)報(bào)道，不同的組織和細(xì)胞類型具有連接蛋白表達(dá)的特征模式并且已表明在損傷或移植以后組織如角膜會(huì)改變連接蛋白表達(dá)模式(Qui,C.et al.,(2003)Current Biology,13:1967-1703；Brander et al.,(2004),J.Invest Dermatol.122:1310-20)。

據(jù)報(bào)道，異常連接蛋白功能可能與某些疾病狀態(tài)(例如，心臟病)有關(guān)(A.C.de Carvalho,et al.,(1994)J Cardiovasc Electrophysiol 5:686)。在某些連接蛋白中，通過添加外源性藥劑可以誘導(dǎo)周轉(zhuǎn)和運(yùn)輸性能的改變，其中外源性藥劑可以影響間隙連接細(xì)胞間通訊的水平(Darrow et al.(1995)Circ Res 76:381；Lin et al.(2001)J Cell Biol 154(4):815)。還已報(bào)道反義技術(shù)用于調(diào)節(jié)與病毒、真菌以及代謝性疾病有關(guān)的基因的表達(dá)。參見，例如，美國(guó)專利第5,166,195號(hào)(HIV的寡核苷酸抑制劑(oligonucleotide inhibitors of HIV))和美國(guó)專利第5,004,810號(hào)(寡聚體，用于雜交于單純皰疹病毒Vmw65mRNA和抑制復(fù)制(oligomers for hybridizing to herpes simplex virus Vmw65 mRNA and inhibiting replication))。還參見授予Becker和Green的美國(guó)專利第7,098,190號(hào)(至連接蛋白的包含反義核苷酸的制劑(formulations comprising antisense nucleotides to connexins))。還已報(bào)道了間隙連接和半通道的肽抑制劑。參見例如Berthoud et al.(2000)Am J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.279:L619-L622；Evans,W.H.and Boitano,S.Biochem.Soc.Trans.29:606-612，以及De Vriese A.S.,et al.(2001)Kidney Int.61:177-185。還參見Green和Becker，WO2006/134494(“Anti-connexin compounds and methods of use”)。

盡管在理解成為傷口愈合過程基礎(chǔ)的原理方面有進(jìn)展，但是在用于傷口護(hù)理的合適的治療選項(xiàng)方面仍然存在顯著的未滿足的需要，其中所述傷口包括并不以預(yù)期的速率愈合的傷口，如延遲愈合傷口、不完全愈合傷口、以及慢性傷口。本文描述并要求保護(hù)這樣的治療性組合物和治療。

發(fā)明內(nèi)容