[發(fā)明專利]一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710129198.7
• 申請日: 2017-03-06
• 公開（公告）號: CN108524469B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸偉躍;柴芝蘭;胡雪峰;魏曉麗
• 申請（專利權(quán)）人: 上海惠永藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/10;A61K47/24;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于藥學及生物學領(lǐng)域，涉及一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法，以及構(gòu)建的腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑。尤其涉及結(jié)合膜插入法與“鏈霉親和素?生物素”策略將靶向分子修飾到生物膜表面制備主動靶向生物膜納米制劑的方法，及制備的^DCDX修飾的紅細胞膜制劑，以及其在腦部疾病影像和靶向治療中的應(yīng)用。經(jīng)試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的方法制備的主動靶向生物膜納米制劑具有普適性的優(yōu)點，所構(gòu)建的^DCDX修飾的紅細胞膜制劑可增加藥物的入腦量，在腦部疾病的診斷和治療中具備良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學及生物學領(lǐng)域，涉及一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法，以及構(gòu)建的腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑。尤其涉及結(jié)合膜插入法與“鏈霉親和素-生物素”策略將靶向分子修飾到生物膜表面制備主動靶向生物膜納米制劑的方法，及制備的^DCDX修飾的紅細胞膜制劑，以及其在腦部疾病影像和靶向治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，生物膜包覆藥物的納米制劑作為一種新型的納米藥物遞送系統(tǒng)在藥學領(lǐng)域得到廣泛的研究與報道。作為一種新型的仿生制劑，生物膜包覆藥物的納米制劑在兼具了傳統(tǒng)納米藥物優(yōu)點的同時，明顯增強了該制劑在臨床用藥的安全性。

目前對生物膜包覆納米藥物的制劑研究主要集中在抗腫瘤研究方面，且這種包覆抗腫瘤藥物的生物膜制劑主要基于生物膜的長循環(huán)功能及腫瘤部位EPR效應(yīng)特點的被動靶向研究，而對主動靶向的生物膜制劑研究甚少。其進展緩慢的主要原因是作為內(nèi)源性的仿生膜，生物膜表面各種化學敏感的生物學特性限制了常規(guī)的化學修飾法在生物膜表面的應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中主動靶向生物膜制劑的制備，主要是通過脂質(zhì)插入法實現(xiàn)，即將具有脂質(zhì)插入功能的靶向分子通過共孵育手段直接插入到生物膜的脂質(zhì)層中，但該法有其局限性：1)生物膜表面帶有較強的負電荷，由于靜電作用的緣故，限制了帶正電荷的靶向分子的修飾；2)由于生物膜是具有雙分子層的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，同樣限制了脂溶性靶向分子的修飾。

“鏈霉親和素-生物素”系統(tǒng)在生物學領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。由于鏈霉親和素與生物素之間存在很強的結(jié)合力，其結(jié)合常數(shù)約為1×10^-15mol/L，故兩者之間的結(jié)合可視為不可逆結(jié)合；此外，一分子鏈霉親合蛋白可與四分子生物素結(jié)合，因而“鏈霉親和素-生物素”系統(tǒng)亦具有生物學放大效應(yīng)。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法，進一步利用該方法制備腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑，實現(xiàn)生物膜納米制劑的腦靶向遞送功能，

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法，進一步利用該方法制備腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑，實現(xiàn)生物膜納米制劑的腦靶向遞送功能。

本發(fā)明一方面提供了一種主動靶向生物膜納米制劑的制備方法。

本發(fā)明進一步提供了一種腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑，可以實現(xiàn)生物膜納米制劑的腦靶向遞送。

本發(fā)明結(jié)合傳統(tǒng)生物膜靶向制劑的脂質(zhì)插入法與“鏈霉親和素-生物素”策略，將鏈霉親和素通過脂質(zhì)插入法修飾到生物膜表面，為生物素提供結(jié)合位點，同時作為分子量約為58KD的蛋白，親和素可以屏蔽生物膜表面電荷對靶向分子的影響；然后，通過“鏈霉親和素-生物素”方式，將生物素化的靶向分子結(jié)合到生物膜納米制劑的表面，制備獲得具有主動靶向功能的生物膜納米制劑。

進一步，本發(fā)明利用所述方法制備了腦靶向分子修飾的生物膜納米制劑，實現(xiàn)了生物膜納米制劑的腦靶向遞送功能，在腦部疾病診治方面的具有良好的應(yīng)用前景。

更具體的，本發(fā)明通過結(jié)合傳統(tǒng)的脂質(zhì)插入法與“鏈霉親合素-生物素”策略的制備方法，將具有脂質(zhì)插入功能的鏈霉親和素插入生物膜納米制劑表面，如紅細胞膜、血小板膜、巨噬細胞膜、腫瘤細胞膜、干細胞膜等具有脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的生物膜，再使生物素化靶向分子與鏈霉親和素結(jié)合將靶向分子修飾在到生物膜納米制劑，制備得到具有主動靶向功能的生物膜納米制劑。