[發明專利]一種含有羥肟酸基團的氮芥類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710125667.8
• 申請日: 2017-03-05
• 公開（公告）號: CN106905191B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 袁其朋;謝瑞;鄧炳華;李巖
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61K31/167;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

一種含有羥肟酸基團的氮芥類化合物及其制備方法和用途涉及藥物化學領域。該類化合物具有抑制癌細胞增殖的能力，達到治療癌癥的目的。尤其對抑制人皮膚黑色素瘤A375、人宮頸癌細胞HeLa、人肝癌細胞HepG2、人肺癌細胞A549、人結腸癌細胞HCT116具有優異的抑制癌細胞增殖的活性。該化合物具有下列通式I所示的結構,其中X₁、X₂、X₃、X₄和Z如本申請說明書中所定義。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種含有羥肟酸基團的氮芥類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

氮芥類藥物，如苯丁酸氮芥、鹽酸苯達莫司汀等，是最早用于臨床并取得突出療效的烷化劑類抗腫瘤藥物。該類藥物具有高度活潑的性質。由于氯乙基中氯原子容易脫去形成碳正離子，再進一步發生分子內成環反應，形成高度活潑的乙烯亞胺離子。氮芥可以和其他體內大分子的親核基團發生反應，如蛋白質的羧基、氨基、巰基、核酸的氨基和羥基、磷酸根等，進行烷基化修飾。氮芥容易與鳥嘌呤第七位氮共價結合，產生DNA的雙鏈內的交叉聯結或DNA的同鏈內不同堿基的交叉聯結。氮芥為細胞周期非特異性藥物，作為抗腫瘤藥物時選擇性差，存在嚴重的副作用，影響了臨床的使用。

目前，靶向治療已成為癌癥治療的重要方向，多采用一藥一靶點的治療模式。但是，腫瘤異于一般疾病，他的生長和存活不僅依賴于一種受體或一種信號通路的傳導，這就使得單純作用于一個靶點的策略并不能徹底殺死腫瘤細胞，并容易產生抗藥性。于是，多種藥物聯合用藥成為癌癥臨床治療的主要手段，雖然在一定程度上能達到預期的治療效果，但由于多種藥物彼此間容易發生相互作用，如對藥物的吸收和代謝產生影響，即使沒有相互作用，這些藥物通常也不能以它們單獨應用時的劑量聯用，為此，藥物研究者借鑒多種藥物聯合用藥的原理，采用藥效團拼合的方法，將兩種或兩種以上的藥效團拼合成一個分子，使這個分子本身或其代謝產物作用于兩個或更多的靶點，從而產生協同作用以提高療效。

尋找和發現有效的非細胞毒抗腫瘤藥物是目前抗腫瘤藥物化學研究的一個重點，近年來，組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)成為抗腫瘤藥物設計的新靶點。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和組蛋白乙酰轉移酶(histoneacetyltransferase，HAT)為真核細胞中廣泛存在的的一類相互拮抗的蛋白酶，它們共同調控著組蛋白末端氨基酸殘基的乙酰化，使之處于平衡狀態。組蛋白的乙酰化和去乙酰化修飾為調控基因轉錄的一種方式，組蛋白的乙酰化程度通過影響染色質的結構進而影響基因的表達。在腫瘤細胞中HDAC過量表達，從而抑制了某些抑癌基因的表達。大量文獻表明抑制HDAC的活性能有效地抑制腫瘤細胞的生長、轉移和和侵襲。HDAC抑制劑已成為重要的抗腫瘤作用的靶標。

本專利發明人創造性地將具有HDAC抑制活性的羥肟酸結構引入到苯丁酸氮芥的結構中，合成了一系列新的含有羥肟酸基團的氮芥類化合物，該類化合物兼具有氮芥基團的抗腫瘤活性，又具有對HDAC的抑制活性。體外抗腫瘤細胞活性、對腫瘤細胞單克隆形成影響、對腫瘤細胞周期影響以及對腫瘤細胞凋亡影響進行評價結果顯示，本專利中的化合物出比母體藥物苯丁酸氮芥的抗腫瘤活性提高了5至18倍。

發明內容

本發明涉及一類化合物的設計與合成，為了克服現有技術的上述不足，本發明提供一種抗腫瘤活性更好的含有羥肟酸基團的氮芥類化合物及其制備方法和用途。本發明之所以能夠解決上述問題乃是通過以下技術方案給予實現：

在本發明的第一方面，提供了具有通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其前藥分子：

其中，