[發明專利]一種酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710125659.3
• 申請日: 2017-03-05
• 公開（公告）號: CN106966978B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 袁其朋;謝瑞;鄧炳華;李巖
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D217/06
• 分類號: C07D217/06;C07D215/08;C07D295/21;C07D211/16;C07D209/08;C07D213/74;C07D239/42;C07D241/20;C07D213/38;C07D213/40;C07D213/75;C07C333/20;A61K31/472
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

一種酰胺類化合物及其制備方法和用途涉及藥物化學領域。該化合物具有抑制癌細胞增殖的能力，達到治療癌癥的目的。尤其對抑制人皮膚黑色素瘤A375、人胃癌細胞MGC80?3、人宮頸癌細胞HeLa、人肝癌細胞SMMC7721、人肺癌細胞H1299、人結腸癌細胞HCT116具有優異的抑制癌細胞增殖的活性。該化合物具有下列通式I所示的結構,其中A、Z、R₁、R₂、R₃和R₄如本申請說明書中所定義。

技術領域

本發明涉及一類酰胺類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

尋找和發現有效的非細胞毒抗腫瘤藥物是目前抗腫瘤藥物化學研究的一個重點，近年來，一類鋅離子依賴性金屬蛋白酶家族-組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)成為抗腫瘤藥物設計的新靶點。

組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和組蛋白乙酰轉移酶(histoneacetyltransferase，HAT)為真核細胞中廣泛存在的的一類相互拮抗的蛋白酶，它們共同調控著組蛋白末端氨基酸殘基的乙酰化，使之處于平衡狀態。組蛋白的乙酰化和去乙酰化修飾為調控基因轉錄的一種方式，組蛋白的乙酰化程度通過影響染色質的結構進而影響基因的表達。在腫瘤細胞中HDAC過量表達，從而抑制了某些抑癌基因的表達。大量文獻表明抑制HDAC的活性能有效地抑制腫瘤細胞的生長、轉移和和侵襲。HDAC抑制劑已成為重要的抗腫瘤作用的靶標，其中有一類具有苯甲酰胺結構的HDAC抑制劑具有良好的口服生物活性和抗腫瘤活性而受到人們的關注。

許多酰胺類HDAC抑制劑正處于臨床研究階段，其中Tacedinaline(1，CI-994)對HDAC顯示出一定的抑制活性，具有廣譜的抗腫瘤活性，成為第一個進入臨床試驗的酰胺類HDAC抑制劑，CI-994目前在Ⅱ期臨床試驗中與吉西他濱聯用治療非小細胞肺癌、結腸癌等實體瘤患者。西達本胺(2，Chidamide，CS055)是深圳微芯生物科技有限公司開發的已獲準上市的組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，批準的適應癥為復發及難治性外周T細胞淋巴瘤，西達本胺對肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌等的治療正處于臨床階段。還有許多苯甲酰胺類化合物如MS-275(3)，MGCD-0103(4)正處于臨床階段。

上面結構式是已上市或正處于臨床研究的苯甲酰胺類化合物

氨基二硫代甲酸酯是一類具有廣泛生物活性的化合物，如抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性。Brassinin(下式中所示的結構中的化合物5)是從十字花科植物卷心菜中提取出來的具有氨基二硫代甲酸酯結構的天然化合物，此化合物被發現具有很好的抗腫瘤活性。Brassinin的一系列衍生物(下圖中所示的結構中的化合物6、7、8)已被合成，這些衍生物同樣具有很好的抗腫瘤、抗氧化活性。

上面結構式是含有氨基二硫代甲酸酯結構的化合物

本專利發明人創造性地將具有廣泛生物活性的氨基二硫代甲酸酯結構引入到新型HDAC抑制劑的開發中，合成了一系列新的骨架結構的酰胺類化合物，并對其HDAC抑制活性、體外抗腫瘤細胞活性、對腫瘤細胞單克隆形成影響、對腫瘤細胞周期影響以及對腫瘤細胞凋亡影響進行評價，本專利中的化合物顯示出比參比藥物CI994和西達本胺(Chidamide,CS055)以及MS275更強的抗腫瘤活性以及對HDAC酶的選擇性。

發明內容

本發明涉及一類化合物的設計與合成，為了克服現有技術的上述不足，本發明提供一種藥效活性更優異的酰胺類化合物及其制備方法和用途。本發明之所以能夠解決上述問題乃是通過以下技術方案給予實現：

在本發明的第一方面，提供了具有通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其前藥分子：

其中，