[發明專利]一種含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物

有效

• 申請號: 201710123019.9
• 申請日: 2017-03-03
• 公開（公告）號: CN106924237B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 白海波;章小永
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/351
• 分類號: A61K31/351;A61K31/155;A61K47/32;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種含恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，含有填充劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑，其中粘合劑為9?11％；本發明還公開了一種制備恩格列凈和鹽酸二甲雙胍藥物組合物的方法。本發明所公開的恩格列凈和鹽酸二甲雙胍藥物組合物硬度大，溶出迅速，片間溶出度RSD小。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更具體的說涉及到含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。

背景技術

II型糖尿病的發病率越來越高，其并發癥(如糖尿病足、目盲、腎衰竭等)不僅影響到患者的生活質量，并且有可能導致壽命的縮短。

恩格列凈(empagliflozin)是一種口服的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)的抑制劑。SGLT-2是主要負責從腎小球濾液中再吸收葡萄糖進入體循環的運輸者，通過抑制SGLT-2，恩格列凈減少了腎對濾過葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的腎閾值，從而增加了尿糖的排泄。鹽酸二甲雙胍是經典的降糖藥物，可以降低II型糖尿病患者空腹及餐后的高血糖。

恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片為恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的復方制劑。經大鼠口服糖耐量實驗研究顯示，恩格列凈和鹽酸二甲雙胍單獨口服以及同時給藥均能夠降低血糖水平，并且同時給藥的降糖作用(降低63％)顯著高于單獨給予恩格列凈(降低37％)或鹽酸二甲雙胍(降低39％)組，顯示出恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片具有更好的降糖效果。

恩格列凈/鹽酸二甲雙胍片是由勃林格殷格翰公司開發用于治療糖尿病的復方制劑。2015年5月，歐盟批準恩格列凈/鹽酸二甲雙胍的上市申請。2015年8月，FDA批準恩格列凈鹽酸二甲雙胍復方上市。目前中國尚未批準該藥的進口，國內尚無產品上市。

恩格列凈原料為白色至微黃色的粉末；極微溶于水(pH1.0、pH4.0、pH7.4水介質中都是極微溶解)，微溶于乙腈、50％甲醇、乙醇，溶于50％乙腈，略溶于甲醇，幾乎不溶于甲苯。鹽酸二甲雙胍原料為白色結晶性粉末；無臭。易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。

在專利申請《吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含該化合物的藥物、其用途及其制造方法》(申請號200580006944.9)中，提出包含恩格列凈的通式化合物可以與二甲雙胍組合使用，或包含在同一制劑中；但此專利申請沒有公開兩個藥物作為同一制劑時的處方；《使用SGLT-2抑制劑的組合治療及其藥物組合物》(申請號200780041878.8)公開了恩格列凈與二甲雙胍的組合及其用于I型糖尿病、II型糖尿病用途等。指出組合物的劑型包括可藥用載體及助劑，劑型可包括片劑、膠囊、小膠囊等。還公開了所選用的藥用載體可以為玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸等。但未公開具體處方。

《藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方法及其用途》(申請號201080044077.9)公開了SGLT-2與二甲雙胍的固體制劑，還公開了處方，具體為粘合劑為3.9－8.3％，填充劑1為2.3－8.0％、填充劑2為0－4.4％、填充劑3為0－33％，潤滑劑為0.7－1.5％，助流劑為0.05－0.5％，崩解劑為0.00－3.0％。在這一處方中，因粘合劑的量偏少，當制成片劑時，所制得的片劑，會存在硬度小，從而引起脆碎度不合格，不利于后續包衣工序的進行；同時最終的片間的溶出RSD偏大，15min溶出RSD超過10％，這將可能導致日間血藥濃度有較大變異，引起血糖波動。

因此從提高藥品質量的角度出發，需要有一種制劑處方和合適的生產工藝，使制備得到的復方制劑具有良好的溶解性的同時，具有較大的硬度，更小的片間溶出RSD。

發明內容

本發明的目的是提供一種含有恩格列凈與二甲雙胍的藥物組合物。