[發(fā)明專利]含索拉非尼和GSK2656157的藥物組合物及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710121670.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN106974910B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紹祥;王紹其;王曉;陳家杰;常港;王艷;王熙昊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/44
• 分類號(hào): A61K31/44;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及含索拉非尼和GSK2656157的藥物組合物及本發(fā)明藥物組合物在制備治療食管癌、肺癌及肝癌中的應(yīng)用。本發(fā)明索拉非尼和GSK2656157的藥物組合物能有效地改善了索拉非尼的副作用問(wèn)題，使藥物的生物利用度提高，同時(shí)，甲苯磺酸索拉非尼和GSK2656157的聯(lián)合在治療肺癌、肝癌和食管癌上可使藥效產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，明顯優(yōu)于單藥使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及含索拉非尼和GSK2656157抑制劑的藥物組合物及用途。

背景技術(shù)

世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬(wàn)增加到1500萬(wàn)，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬(wàn)增加至1000萬(wàn)。隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，食管癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；其中原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；肺癌為常見的惡性腫瘤，源于各級(jí)支氣管上皮，分為細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。這些癌癥的治療雖然以手術(shù)為主，但由于早期患者一般無(wú)明顯癥狀，在首次被確診的癌癥患者中，很多已為中晚期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，故非手術(shù)治療(如化療)在腫瘤的綜合治療中有著十分重要的地位。化療是利用化學(xué)藥物阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅癌細(xì)胞的一種治療方式。它是一種全身性治療手段，和手術(shù)、放療一起，并稱為癌癥的3大治療手段。

目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物普遍存在選擇性低，毒性較大，病人不耐受等缺點(diǎn)。隨著對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究越來(lái)越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。

索拉非尼(Sorafenib)是一個(gè)多靶向藥物，它通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK 介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，又通過(guò)作用于EGFR和 PDGFR來(lái)阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。該藥物對(duì)包括肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤均有明顯的抑制作用，但卻只能將腫瘤無(wú)進(jìn)展期的基線控制在6個(gè)月內(nèi)，且其對(duì)人體毒性較大，服用后容易導(dǎo)致皮疹、血壓升高、手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰等不良癥狀。如何進(jìn)一步提高索拉非尼抗腫瘤活性的同時(shí)保持較低的毒副作用,無(wú)疑也是目前臨床試驗(yàn)急待研究解決的問(wèn)題。

目前已有將索拉非尼和其他藥物聯(lián)用在體內(nèi)和體外抗腫瘤的例子。如中國(guó)專利申請(qǐng)CN102438608A公開了抗血管藥AVE8062和索拉非尼之間的組合，并證實(shí)了該組合可有效治療癌癥，特別是實(shí)體瘤，尤其是對(duì)肉瘤、肺癌、卵巢癌、肝癌或腎癌具有抑制效果。中國(guó)專利申請(qǐng)CN102836160A公開了淋巴癌藥物ABT-263和索拉非尼之間的組合，并證實(shí)了該組合可有效治療多種癌癥。但是上述組合物聯(lián)合使用時(shí)的毒副作用較強(qiáng)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性密切相關(guān),而 PERK/eIF2α通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游的重要傳感通路。GSK2606414是一種口服具有生物活性的、有效的、選擇性PERK抑制劑，比測(cè)試的其他eIF2AKs選擇性至少高100倍。

目前，并無(wú)GSK2606414和索拉非尼聯(lián)用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種含索拉非尼和GSK2656157的藥物組合物，提高了索拉非尼對(duì)腫瘤的抑制效果，并有效地改善了索拉非尼的毒副作用。

本發(fā)明提供了一種含索拉非尼和GSK2656157的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的甲苯磺酸索拉非尼和有效量的GSK2656157。

所述的甲苯磺酸索拉非尼，CAS號(hào)為475207-59-1，所述GSK2656157， CAS號(hào)為1337532-29-2，其結(jié)構(gòu)式如下：