[發明專利]含有堿性氮雜螺環片段的苯并噻嗪-4-酮類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710121414.3
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN108530448A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 劉明亮;郭慧元;呂凱;汪阿鵬;柴蕓;黃國成;王洪建;陶澤宇;張俊;陳仕洪
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司;中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;A61K31/5415;A61P31/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及含有堿性氮雜螺環片段的苯并噻嗪?4?酮類化合物及其制備方法，具體地講，本發明涉及一類6?三氟甲基?8?硝基?4H?苯并[e][1,3]噻嗪?4?酮類化合物，其2?位取代基是含有2個氮原子的螺環片段，其中：n1、n2代表0或1，其中n1和n2是相同的，或者是不相同的；W為具有3?10個碳原子的飽和或不飽和的、鹵代或未鹵代的直鏈、支鏈或環狀的脂肪基，其中如果存在，任選1?2個次甲基被O或S取代；或者,W代表苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任選地，其中0?3個氫原子被R基團取代；R選自具有1?4個碳原子的烷基、具有1?3個碳原子的烷氧基、鹵素、?CF₃、?OCF₃、?NO₂或?CN。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及具有抗結核活性的含有堿性氮雜螺環片段的苯并噻嗪酮類化合物及其制備方法，以及含有它們的抗結核藥物組合物；更具體地說，本發明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮類化合物，其2-位取代基是含有2個氮原子的堿性氮雜螺環片段。

背景技術

結核病(TB)是由結核分枝桿菌(MTB)引起的嚴重危害人類健康的重大傳染病之一。從20世紀80年代開始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發病率不斷上升以及TB與HIV/AIDS相結合使TB疫情再度上升，成為全球關注的重大公共衛生問題和社會問題。據統計，全球每年有800萬新增TB患者，近300萬人死于結核，近1/3人口攜帶潛伏態結核桿菌，具有潛在的發病危險。傳統的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯合用藥可使85％以上的初治肺結核患者痊愈，但存在治療周期長(大于6個月)且對MDR-TB無效的缺點，同時對潛伏態MTB的作用不強，因此研發抗TB新藥，實現對TB的有效治療與控制迫在眉睫(國外醫藥-抗生素分冊2009，30(1)：19-24)。

值得慶幸的是，作為近40年來第1個具有全新作用機制的抗TB新藥貝達喹啉(ATP合成酶抑制劑)于2012年被美國FDA批準用于治療MDR-TB。受此鼓舞，近年來全球多個大制藥公司及研究單位加大了對抗結核新藥的研發力度，并已公開報道若干具有不同作用機制的抗結核候選化合物。這些候選化合物目前或處于臨床試驗階段或處于臨床前研究階段。

2007年，瑞士科學家馬卡洛瓦等公開了一類2-位取代基為4，4-二烷氧基哌啶-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮類化合物的合成與抗結核活性(WO 2007/134625 A1)。其代表物BTZ043具有體外廣譜抗結核活性(Antimicrob Agent Chemother,2010,54(4):1616-1618；2012,56(7):3984-3985)，但因水溶性較差，BTZ043的體內活性遠不如預期(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。

2011年，瑞士科學家馬卡洛瓦等進一步公開了一類2-位取代基為哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮類化合物的合成與抗結核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169同樣具有體外廣譜抗結核活性，其體內活性顯著強于BTZ043(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。作為第二代苯并噻嗪-4-酮類抗結核候選物，PBTZ169目前進入臨床I期研究。

本發明人進行了廣泛的研究，設計合成了2-位含有各種堿性氮雜螺環片段的苯并噻嗪酮類化合物，并測定了它們的抗結核活性。最終發現，本發明的2-位取代基為含有堿性氮雜螺環片段的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮類化合物具有意想不到的強抗結核活性，與同類苯并噻嗪-4-酮類候選化合物PBTZ169以及一線抗結核藥異煙肼和利福平相比，具有更加優越的抗結核活性。

發明內容