[發明專利]一種他達拉非的制備方法有效
| 申請號： | 201710120730.9 | 申請日： | 2017-03-02 |
| 公開（公告）號： | CN106977516B | 公開（公告）日： | 2019-06-18 |
| 發明（設計）人： | 劉新泉;孫運貝;王廣明;劉慶利 | 申請（專利權）人： | 山東裕欣藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D471/14 | 分類號： | C07D471/14 |
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| 地址： | 276017 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 達拉非 制備 方法 | ||
1.一種他達拉非的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：
a、起始原料D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下，與草酰氯反應制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ在路易斯酸條件下環合，制得化合物Ⅳ；
c、化合物Ⅳ先與化合物Ⅴ經格氏反應、所得產物在氫氣環境和手性金屬絡合物催化劑條件下進行不對稱還原反應制得化合物Ⅵ；所述的手性金屬絡合物催化劑選自Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2；
d、化合物Ⅵ與氯乙酰氯反應制得化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ與甲胺反應制得他達拉非(Ⅰ)；
其合成路線如下：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a所述堿選自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中任一種。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a反應溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中，D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、草酰氯與堿摩爾比為1:0.9～1:2～3。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中，所述的路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅、多聚磷酸(PPA)或三氟甲磺酸。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c中，化合物Ⅳ與化合物Ⅴ摩爾比為1:1～3。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c中，反應溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷或四氫呋喃。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c中化合物Ⅳ與Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2摩爾比為1:0.01。
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