[發(fā)明專利]一種多取代β?酮硫醚的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710120278.6
• 申請(qǐng)日: 2017-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN107200700A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐小波;林子華;劉玉印;郭鍵;賀耘
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C319/14
• 分類號(hào): C07C319/14;C07C323/22;C07C323/60;C07C323/52;C07B45/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用原位產(chǎn)生的苯炔和硫醚進(jìn)行Stevens重排反應(yīng)合成多取代β-酮硫醚類化合物的制備方法，其中苯炔前體化合物和硫醚為反應(yīng)原料，屬于藥物化學(xué)與有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

含有C-S鍵的片段結(jié)構(gòu)經(jīng)常出現(xiàn)在天然產(chǎn)物和藥物分子中。在這些化合物中，多取代的β-酮硫醚占據(jù)很重要的位置，它們不僅有很好的生物活性，而且還是有機(jī)合成化學(xué)中的重要中間體(如下式)。

上式Examples of biologically activeβ-keto thioethers

最常見的制備多取代β-酮硫醚的方法是α-鹵代物與硫醇的親核取代反應(yīng)。最近幾年化學(xué)家們也發(fā)展了其他制備這類化合物的新方法。其中有王劍波課題組發(fā)展的Rh卡賓進(jìn)攻烯丙基硫醚得到硫葉立德鹽，然后再發(fā)生[2,3]-σ重排反應(yīng)得到多取代的β-酮硫醚(Green Chem.,2007,9,184)；Liming Zhang課題組發(fā)現(xiàn)的由末端炔產(chǎn)生的Au卡賓與烯丙基硫醚反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(Chem.Commun.,2014,50,4130)；在Pd/Au聯(lián)合催化劑的作用下末端炔丙醇和硫醇發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)也可以生成多取代的β-酮硫醚(Org.Lett.,2014,16, 5556)。就在最近，Burtoloso還描述了一種通過硫葉立德鹽和芳基硫醇在無催化劑的條件下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物的新方法(Org.Lett.,2016,18,3034)。然而這些方法也有一些缺點(diǎn)，例如需要昂貴的過渡金屬催化劑、高毒性的反應(yīng)試劑和過長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間等都限制了方法的應(yīng)用。因此，找到一種溫和的、適用性更好的制備多取代的β-酮硫醚的方法是急需的。

發(fā)明內(nèi)容

芳炔作為一種高活性的反應(yīng)中間體已經(jīng)頻繁的在有機(jī)合成中應(yīng)用。特別是隨著溫和的芳炔前體2-三甲基硅基苯酚三氟甲磺酸酯的問世帶動(dòng)了該領(lǐng)域的迅猛發(fā)展。就在最近已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道了溫和條件下無催化劑的芳炔和三級(jí)胺的Stevens重排反應(yīng)。

本發(fā)明設(shè)計(jì)了通過芳炔和硫醚的Stevens重排反應(yīng)來制備多取代β-酮硫醚的新方法。

本發(fā)明提供一種原位產(chǎn)生的苯炔和簡(jiǎn)單硫醚化合物經(jīng)過Stevens重排反應(yīng)來制備多取代β-酮硫醚結(jié)構(gòu)的新方法，具體而言是以苯炔前體化合物和硫醚作為原料，在氟源的作用下生成得到多取代β-酮硫醚類化合物。

本發(fā)明通過對(duì)底物的擴(kuò)展研究，提高了底物的適應(yīng)性。并且，該方法有望用于藥物活性分子和復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物全合成中。

本發(fā)明所涉及的多取代β-酮硫醚類化合物，其反應(yīng)方程式如下：

其中，R₁為甲基、叔丁基、甲氧基、二甲氨基、苯基，苯甲基，苯甲氧基、萘基、苯并環(huán)己基等結(jié)構(gòu)；R₂為氫原子、苯基、苯并環(huán)己基結(jié)構(gòu)；R₃為苯基，苯甲基、乙烯基，使用本發(fā)明方法可以便捷高效的制備高純度的多取代β-酮硫醚類化合物；R₂為氫原子、甲基、二甲基、甲氧基、二甲氧基、乙基、環(huán)丙基、苯基、稠環(huán)結(jié)構(gòu)等。

所述的技術(shù)方案實(shí)施操作包括以下：將反應(yīng)底物硫醚化合物及氟源置于單頸圓底燒瓶中，干燥、氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入適量溶劑溶解，準(zhǔn)確量取苯炔前體化合物加入燒瓶中。燒瓶置于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，用薄層色譜TLC 檢測(cè)至原料液中無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束。旋除反應(yīng)體系中的溶劑，經(jīng)重結(jié)晶或柱層析純化，得到固體產(chǎn)物。

本發(fā)明中，反應(yīng)溫度選擇20-65℃。

本發(fā)明中，本發(fā)明中，所用氟源優(yōu)選氟化銫、氟化鉀、四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽，最優(yōu)選氟化鉀；氟源用量與底物的摩爾比優(yōu)選為2:1-6:1，最優(yōu)選2.5：1。

本發(fā)明中，所用溶劑優(yōu)選四氫呋喃，使用量2mL/mmol。。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，操作方便，與Burtoloso課題組報(bào)道的方法相比，本發(fā)明選用了更為簡(jiǎn)單易制備的硫醚類化合物和苯炔前體化合物為原料，在氟源的作用下，經(jīng)過Stevens重排反應(yīng)來構(gòu)建多取代β-酮硫醚類母核結(jié)構(gòu)，無需復(fù)雜的原料制備，本發(fā)明也無需過渡金屬、酸堿催化，反應(yīng)迅速，條件溫和，操作方便，大大降低了反應(yīng)成本，符合綠色化學(xué)的要求。

本發(fā)明具有很好的底物適用性，大大地拓展了底物的適用范圍，從而便于更好的應(yīng)用。

本發(fā)明在生物醫(yī)藥合成中間體方面有很大的應(yīng)用潛力。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的任一實(shí)施方案中的監(jiān)控方法是：薄層層析法。