[發明專利]含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉類化合物及其應用

在審

• 申請號: 201710120248.5
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN108530426A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 宮平;劉亞婧;趙燕芳;翟鑫;劉舉;王準超;高燕琳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;A61K31/498;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及通式Ⅰ所示的含喹喔啉酮的喹啉類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中取代基Ar、R₁、R₂、n具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式Ⅰ的化合物具有強的抑制c?Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防由于c?Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及新的含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

技術背景

癌癥，亦稱惡性腫瘤，是一種嚴重威脅人類生命健康的常見病和多發病，腫瘤的治療方法很大程度上依賴于抗腫瘤藥物的治療。隨著腫瘤學的發展，導致正常組織的癌變的主要原因是細胞周期的失控。惡性腫瘤細胞內的信號通路的轉導，細胞生長、分化的調控，細胞凋亡的誘導，新血管的生成和轉移，細胞外基質的相互作用等基本生命過程正在被逐步地闡明。以一些與腫瘤組織細胞分化增殖相關的信號轉導通路的關鍵酶以及腫瘤細胞表面受體作為抗腫瘤藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性高的新型抗腫瘤藥物已成為醫藥工作者從事抗腫瘤藥物研究的熱點方向。目前，已有吉非替尼、伊馬替尼、索拉菲尼、卡博替尼等十多種蛋白激酶抑制劑被批準上市用于腫瘤的治療，并取得了良好的臨床效果和經濟效益，市場份額每年達到數百億美元。

肝細胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)是一種多功能生長因子，能夠參加如胚胎發生、創傷愈合、腫瘤浸潤等病理生理活動。c-Met是受體酪氨酸激酶家族Ron亞族中的一員，是HGF的高親和力受體，HGF/c-Met通路在腫瘤的發生發展中具有重要作用。正常生理條件下，HGF主要在間質細胞表達，通過自分泌或旁分泌的形式作用到數種上皮源性細胞。c-Met主要在各種上皮細胞表達，HGF/c-Met系統在上皮與間質細胞的相互作用中具有重要的生理意義。HGF與c-Met激酶結合后，可引起一系列生物效應，如：促進上皮細胞的分離，增強其運動性和侵襲力，促進胎盤的有絲分裂，促進神經系統和肌肉的發育，調節肺、腎和乳腺的發育和結構的形成等。然而，異常的HGF/c-Met活性與腫瘤的發生、分裂、血管生成、侵襲性、轉移和耐藥性等密切相關，它們在多種腫瘤組織中呈現異常的高表達、突變及活性改變，如肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。此外，c-Met和HGF的高表達還與腫瘤的不良預后及轉移過程有關。

近年來，各國學者已經陸續發現許多對HGF/c-Met蛋白具有拮抗作用的化合物，這些化合物作用于HGF/c-Met信號通路的各個環節。目前以HGF/c-Met為靶點的腫瘤分子靶向治療藥物，包括HGF/c-Met拮抗劑、c-Met小分子抑制劑、c-Met的反義核酸分子和c-Met的抗體。

4-苯氧基喹啉類化合物是Type II類小分子c-Met激酶抑制劑中研究較為廣泛的一類。該類代表化合物Foretinib是由葛蘭素史克公司研發的一種可口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制劑，其對c-Met激酶和KDR激酶的IC₅₀值分別為0.4和0.8nM，目前已進入Ⅲ期臨床研究階段。臨床研究表明，Foretinib對多種人腫瘤細胞株(人肺癌細胞、人胃癌細胞等)表現出顯著的抑制增殖作用。

本發明人在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列新的含有喹喔啉酮結構的喹啉類衍生物。經過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性。

發明內容

本發明涉及通式Ⅰ所示的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，

其中：