[發(fā)明專利]一種治療COPD的化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710116345.7
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號(hào): CN106883171B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李華;宋慶國;陳慶軍;楊艷超
• 申請（專利權(quán)）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種治療COPD的化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開了一種羅氟司特的二水合物及其制備方法。本發(fā)明提供的羅氟司特二水合物溶出度好、生物利用度高，使用Cu‐Kα射線測量得到的X射線粉末衍射圖譜在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°處顯示出特征衍射峰(以2θ±0.2°衍射角表示)。本發(fā)明還公開了該化合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種治療COPD的化合物及其制備方法，具體地，本發(fā)明公開了一種羅氟司特二水合物及其制備方法。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下簡稱COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發(fā)病率已高達(dá)9～10％。

COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關(guān)，支氣管哮喘不屬于COPD。慢性支氣管炎是指在除慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、祛痰3個(gè)月以上，并連續(xù)2年者。肺氣腫是指肺部終末細(xì)支氣管運(yùn)端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴(kuò)張并伴有肺泡壁和細(xì)支氣管的破壞而無明顯的肺纖維化。當(dāng)慢性支氣管炎、肺氣腫患者肺功能檢查出現(xiàn)氣流受限，并且不能完全可逆時(shí)，則能診斷COPD。如果患者只有慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，而無氣流受限，則不能診斷為COPD。如果只有咳嗽，祛痰癥狀的慢性支氣管炎，這只是COPD的高危期。COPD如果得不到正確的治療，會(huì)發(fā)展成全身性疾病，如部分病人可發(fā)展到肺心病、呼吸衰竭、肺心腦病，及全身多臟器功能受損。

羅氟司特(Roflumilast)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠抑制與COPD有關(guān)的炎癥，是針對重癥COPD新型治療的第一個(gè)藥物。也是為COPD患者專門開發(fā)研制的首個(gè)口服抗炎治療藥物，用于治療重性慢性阻塞性肺病。

羅氟司特的化學(xué)名稱為3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

羅氟司特在水中幾乎不溶，溶解度約為0.55μg/ml，在其他不同pH值緩沖液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范圍內(nèi)，為難溶性藥物，這在一定程度上限制了其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。

羅氟司特在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，多晶型的變化會(huì)改變其性質(zhì)，質(zhì)量和藥效。因此，開發(fā)一種新的晶體化合物，從而改善羅氟司特在水中的溶解性和純度，提高其溶出度和生物利用度，對于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，研究其藥物組合及臨床應(yīng)用，具有十分重要的意義。

一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

專利CN 104080770 A公開了羅氟司特的結(jié)晶形式-Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ處的特征峰的X-射線粉末衍射表征，具體衍射圖譜見附圖3。其采用如下制備方法制備：在指定的溶劑中以指定體積回流羅氟司特(1當(dāng)量)，得到澄清溶液。冷卻所述反應(yīng)物至20-25℃并在20-25℃下保持1小時(shí)，并過濾獲得的固體，確定為形式-Ⅰ，