[發明專利]一種伊伐布雷定雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201710116177.1
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN108530359A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 郭四根;徐苗煥;徐輝;李鳳杰
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種伊伐布雷定雜質制備方法，具體包括SM01和SM02為原料，經多步反應得到雜質I和Ⅱ，本發明的制備方法簡單，得到的雜質純度高，可以用于定性和定量的分析，從而提高伊伐布雷定的用藥安全性。

技術領域

本發明涉及一種伊伐布雷定雜質的制備方法。

背景技術

伊伐布雷定(Ivabradine，商品名：Procoralan)為法國Servier公司研制開發的抗心絞痛新藥，2005年11月經歐洲藥審局批準在歐洲27個國家上市，用于治療對β-受體阻滯藥禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛。該藥是首個選擇特異性心臟起搏電流抑制劑，具有特殊的降低心率作用。

伊伐布雷定的化學名為3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，分子式：C₂₇H₃₆N₂O₅，相對分子質量：468，結構式如下所示：

根據現有文獻中報道的伊伐布雷定的制備方法，在制備伊伐布雷定反應中，苯并四元環上的甲基很容易離去，生成酚羥基；苯并七元環和苯并四元環在對接反應中也會生成副產物，其結構式如下所示：

當R₅為氫時，式V化合為雜質I,相應的雜質結構為Ia、Ib、Ic和Id,當R₅為甲基時，式V化合為雜質II,相應的雜質結構為IIa、IIb和IIc。具體結構如下所示：

伊伐布雷定的有關雜質已經報道在《國家食品藥品管理監督總局進口藥品注冊標準》標準號JX20120088，標準上報道了該兩種雜質，目前通過文獻查閱，目前還沒發現有文獻公開報道此雜質的具體制備方法。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于提供一種伊伐布雷定雜質的制備方法，該制備方法簡單，純化方法簡單，制得的雜質收率高，解決了伊伐布雷定雜質制備困難問題。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種伊伐布雷定雜質的制備方法，其包括下述步驟：

①式III化合物經反應得到式IV化合物；②式IV化合物的羥基保護基脫保護，同時雙鍵還原，即得式V化合物；

其中R₁、R₂和R₅分別選自氫或甲基，R₁、R₂和R₅不同時為甲基；R₃、R₄分別選自芐基、卞氧羰基、乙?；?、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，四氫吡喃基、甲氧基甲基或甲基；R₆選自鹵素或醛基。

按本領域常識，式III化合物中的R₅為氫時，得到的式V化合物為雜質I；R₅為甲基時，得到的式V化合物為雜質Ⅱ；

式III化合物與SM02的反應的方法和條件可為本領域此類反應的常規方法和條件。在本發明的具體實施方式中，R₆為鹵素時，式III化合物與SM02在堿存在下經取代反應得式IV化合物；當SM02中的R₆為醛基時，式III化合物與SM02在堿和還原劑存在下經還原胺化反應得式IV化合物。從式III化合物經反應得到式IV化合物為下述優選路線一或路線二：