[發明專利]老虎素的制備方法

有效

• 申請號: 201710116127.3
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN106883138B
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 曹正浩;朱琳瑜;張勇;程敬亮
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26
• 代理公司: 北京市領專知識產權代理有限公司 11590
• 代理人: 林輝輪

本發明涉及一種老虎素的制備方法，包括：N?叔丁基甘氨酸,在復合縮合劑作用下，與9?氨基山環素縮合，再經硝化、還原甲基化，制得老虎素。本發明工藝簡便，所得產物收率高、純度好。

技術領域

本發明涉及一種老虎素的制備方法。

背景技術

老虎素tigecycline，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗萬古霉素腸球菌、耐多藥肺炎鏈球菌、多重抗藥性結核桿菌等均有效，已被批準用于18歲及18歲以上復雜皮膚和皮膚結構感染或者復雜腹內感染患者的治療，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及漬瘍感染。

隨著化合物專利在美國等地的到期，國際上對老虎素的需求劇增，但目前，老虎素獲批的劑型僅有凍干粉，作為注射劑，其對產品質量要求極高，尤其需要嚴控雜質，一個常見的雜質是C4異構體雜質。在老虎素的合成過程中，為了減少這種異構體的轉變，主流文章均指出，老虎素應維持pH值在6以上的環境。

經調研，原研公司制備老虎素所用的原料是米諾環素，國內公司使用的亦是米諾環素，盡管有小公司披露可使用去甲金霉素的，但多篇文獻，如CN104230744，指出使用去甲金霉素需要7步，所用試劑腐蝕性強、污染較大，不適合大規模生產。事實上，CN101450916根本未披露最終產物的純度、摩爾收率。

以米諾環素為原料時，通常先通過硝化、還原、鹽轉換制得9-氨基米諾環素鹽酸鹽，然后通過兩步或一步反應接上N-叔丁基甘氨酰側鏈，其中：兩步反應是先與酰鹵進行酰化反應，再與叔丁胺反應制得老虎素；一步反應通常是與N-叔丁基甘氨酰氯縮合得到老虎素，CN102391148則通過N-叔丁基甘氨酸在氨基酸縮合劑作用下得到老虎素，但本申請人未能重現。經查詢合成老虎素的文獻，從機理上，有文章指出氨基酸縮合劑會導致叔丁基甘氨酸自已發生聚合反應，CN104230744則直接點名指出，CN102391148使用縮合劑“副產物較難分離，對產品質量造成影響，直接使用有機酸也會提高產品中異構體雜質的含量”，初步發現，CN102391148在縮合得老虎素后先調節pH3.0～4.5(這與主流文獻記載的pH應在6以上不符)，再調pH至7.0～7.5，對此中性體系進一步純化的操作中還加入乳糖，總之，諸多操作復雜和反常。CN104230744提供的工藝避免了使用縮合劑，而通過與N-叔丁基甘氨酸的酸酐縮合制得老虎素。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術的不足，提供一種新的純度高、收率好、適合工業化應用的老虎素制備方法。

本發明的制備方法包括：N-叔丁基甘氨酸,在縮合劑碳酰二亞胺與羰基二咪唑存在下，與9-氨基山環素縮合，再經硝化、還原甲基化，制得老虎素；9-氨基山環素可直接購買或通過氨基化山環素制得；縮合反應中可加入縛酸劑，如二異丙基乙胺，縛酸劑可預先處理N-叔丁基甘氨酸以使反應更快進行。

優選地，所述碳酰二亞胺與羰基二咪唑的摩爾比為1:1～5，如為1:3。

優選地，所述縮合劑與N-叔丁基甘氨酸的摩爾比為1:1～3，更優選為1:1.5。

優選地，所述縮合劑碳酰二亞胺為N,N'-二異丙基碳二亞胺，羰基二咪唑為N,N’-羰基二咪唑。

作為示例，所述縮合反應物料摩爾比為碳酰二亞胺：羰基二咪唑：N-叔丁基甘氨酸：9-氨基山環素＝1:3:6:4。

優選地，所述縮合反應的溫度為10～30℃，更優選為20℃。

優選地，所述9-氨基山環素與N-叔丁基甘氨酸的摩爾比為1:1.2～1.8，更優選為1:1.5。

優選地，所述硝化反應在硝酸鉀、濃硫酸作用下進行。

優選地，所述還原甲基化反應在Pd/C、甲醛和氫氣存在下進行，所述還原甲基化反應的溫度可為10～30℃，優選為20℃；氫氣氣壓為1.5～2.5atm，優選為2atm。