[發明專利]丙泊酚聚乙二醇綴合前藥的制備與應用

有效

• 申請號: 201710115562.4
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN107303393B
• 公開（公告）日: 2018-11-20
• 發明（設計）人: 宋艷杰;解兵亮;齊艷國;王振國;王展;張巖;李佳麗;趙永旺;董文弟
• 申請（專利權）人: 石家莊蒎格醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/05;A61P23/00;A61P25/20;A61P29/00;C08L71/02
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本發明涉及丙泊酚聚乙二醇綴合前藥（PEG?丙泊酚）及其制備和應用，所述的PEG?丙泊酚有如下通式所示:包括載體（聚乙二醇，PEG）、連接臂（AA）和丙泊酚，其中載體可以是單臂聚乙二醇，也可以是雙臂和四臂聚乙二醇，聚合度10～500；連接臂是氨基酸或由氨基酸組成的寡肽。通過對丙泊酚進行PEG化修飾改造，改善了藥物的耐氧化穩定性，增加了藥物的水溶性，使之能夠以水溶液進行制劑，從而降低臨床上的副作用，并且能夠在水中穩定存在，不降解為游離丙泊酚。本制備工藝操作簡單，綠色環保，易于工業化生產。單臂：二臂：四臂：

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種全新的丙泊酚聚乙二醇綴合前藥(PEG-丙泊酚)的制備與應用。

背景技術

丙泊酚(propofol),化學名稱為2,6-二異丙基苯酚，是目前臨床上廣泛應用的短效靜脈全身麻醉藥品，在國內外靜脈麻醉藥物市場處于領先和主導地位。在臨床使用上，同其它麻醉藥物相比，丙泊酚顯示了其起效快速、蘇醒快速而完全、藥代動力學和藥效動力學可控、適應癥廣泛、禁忌癥少、普通病人和高危病人使用安全有效等特點。

但因異丙基的位阻影響，丙泊酚水溶性很差，目前國內外普遍以丙泊酚配制成水包油乳劑應用于臨床，該制劑的保存期較短，并且對細菌和真菌污染敏感進而導致術后感染。由于該制劑呈濃厚白色，不能通過肉眼觀察小瓶檢測到細菌或真菌感染。而且這種乳劑用于注射麻醉時，容易引起疼痛，較大的油滴會引起栓塞，且會加重丙泊酚引起的低血脂或因污染導致細菌感染及過敏反應等。另外，丙泊酚的酚羥基容易發生氧化反應，產生降解雜質。

利用丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)中的羥基，通過化學反應使其成為一系列水溶性的衍生物，既可以提高丙泊酚的穩定性，又可以增加水溶性。這類藥物通過注射進入體內后，可按設計要求以一定的水解速度釋放出2，6-二異丙基苯酚，產生麻醉、鎮痛和催眠效應，從而克服2，6-二異丙基苯酚水溶性差、穩定性差的缺點。因此，長期以來，人們一直試圖對丙泊酚進行前體化改造，以期得到具有良好水溶性和穩定性的丙泊酚前體藥物。

前藥是指一種經體內化學或酶代謝，能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。前藥的選擇主要集中在載體的選擇上，結構設計要求前藥必須在一定的時間范圍里能夠順利地將前藥水解或酶解并釋放原有的藥物活性，并且還要求分解開的前藥連接臂和載體本身都必須是無毒無生物活性的物質。

聚乙二醇(PEG)是美國FDA批準的少數幾個可用于靜脈給藥的合成聚合物之一，PEG修飾技術是近年來迅速發展起來的一項新型給藥技術，主要應用于注射給藥系統。它是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術。聚乙二醇修飾后得到的聚乙二醇-藥物衍生物在體內又會緩慢釋放出藥物小分子而產生療效。藥物小分子經聚乙二醇修飾后，主要具有以下優點：1、增加藥物的水溶性；2、降低藥物毒性；3、延長藥物循環半衰期，減少用藥次數，降低醫療費用；4、提高藥物穩定性；5、改變藥物代謝動力學特性，拓寬適應癥。

丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液制劑技術要求很高，乳劑的pH、乳劑輔料來源和質量、粒徑分布、游離脂肪酸與過氧化值、有關物質等需要嚴格控制。脂肪乳注射液還存在臟器損傷、注射疼痛、微生物污染、儲存穩定性差、包裝要求高、難以國產化等一系列問題，這些問題主要是化合物本身的水溶性差造成的。丙泊酚聚乙二醇綴合物(PEG-丙泊酚)成功解決了丙泊酚水溶性差和穩定性差的問題。

發明內容

本發明的目的在于提高丙泊酚的水溶性、穩定性，提供一種新的丙泊酚前藥，即丙泊酚聚乙二醇綴合前藥(PEG-丙泊酚)以及PEG-丙泊酚的制備方法。它增加了溶解性和穩定性，并且在體內分解為活性的丙泊酚，發揮藥效，同時也避免了因丙泊酚溶解性差而導致的注射疼痛以及栓塞等問題。

丙泊酚聚乙二醇綴合前藥(PEG-丙泊酚)具有如下結構：

單臂：

雙臂：