[發明專利]一種高純二氮嗪的精制方法

在審

• 申請號: 201710114506.9
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106986844A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 李銀博;李杰;趙錫龍;李耀亮;尹忠銳
• 申請（專利權）人: 北京同濟達藥業有限公司
• 主分類號: C07D285/24
• 分類號: C07D285/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體而言，本發明涉及式（I）的精制方法。

背景技術

二氮嗪（Diazoxide）別名降壓嗪，化學名稱為：5-氯-3-甲基-2H-1,2,4-苯駢硫雜嗪-1,1二氧化物，其結構式如式（I）所示。

二氮嗪能松弛血管平滑肌，降低周圍血管阻力，使血壓迅速下降；還能抑制胰臟β細胞分泌胰島素；在臨床上主要用于高血壓危象的急救、幼兒特發性低血糖癥，以及由于胰島細胞瘤引起的嚴重低血糖；是一種不可或缺的重要藥物。

目前國內醫藥領域流通的二氮嗪原料藥，按照現行國家標準《WS-10001-(HD-0202)-2002》使用高效液相色譜法測定，要求含量按干燥品計不得低于98.0%，總雜不得大于1.5%，但未對單個雜質進行具體控制；歐洲藥典對二氮嗪的有關物質檢查采用的是薄層色譜法，只要求單個雜質不得大于0.50%。相對于歐洲藥典的薄層色譜法，國家標準使用的高效液相色譜法檢出能力更強，可以更加有效的反映二氮嗪原料藥的雜質真實情況。

顯而易見的是，對藥品中尚未能實現分離并確定化學結構的未知雜質的藥理生理作用是無法開展仔細、深入的研究的，也就無從得知其對人體的危害性和危害程度。所以盡可能提高藥品的純度，降低雜質的含量，成為安全用藥的前提，是每一個藥品生產企業從事藥品生產過程所追尋的共同目標。人用藥物注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發布的相關指導原則中要求單個未知結構雜質若含量超過0.10%需要鑒定結構，若超過0.15%還需要對其進行質量控制，并進一步研究否具有遺傳毒性。

作為用藥人群包含嬰幼兒群體的二氮嗪，自然應盡可能的提高藥品純度，以減少藥品中的雜質對患者帶來的潛在健康危害風險。但二氮嗪原料藥恰好是一種難以通過常規精制手段進行重結晶精制的藥品，使用通常的重結晶方法難以使其單個雜質低于0.10%限度以下。所以研究二氮嗪的精制方法，提高二氮嗪精制的收率和純度，具有十分重要的意義。

發明內容

關于二氮嗪精制的方法，國內外文獻報道很少。美國專利US2986573中提到二氮嗪粗品可以用80%（重量比）乙醇進行精制，可以提高二氮嗪粗品純度。但經我們的研究表明，使用該方法對二氮嗪粗品連續進行兩次精制，產品純度提高到99.664％，最大單個單雜降至0.179%,（高效液相色譜法，按面積歸一化法計算），但仍然超過0.10%的限度；并且使用該法精制，溶媒的用量極大，達到二氮嗪粗品的40倍（重量比）以上；同時精制收率低下，單次精制收率僅為70%左右，兩次精制總收率合計只有50%左右，不適合二氮嗪的規模化工業生產。

我們的研究也表明，二氮嗪即便在加熱回流狀態下也不溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、石油醚、苯等多數常見的有機溶劑中；雖然其可溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亞砜（DMSO），但無法自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜溶劑中析出結晶，因此無法直接使用通常的重結晶法對二氮嗪粗品進行精制以提高藥品質量。

在進一步的研究中，我們驚奇的發現，二氮嗪可以方便的在含有堿、有機溶劑和水組成的體系中進行重結晶精制，產品的純度可提高至99.5％以上，單個雜質小于0.10%，從而得到高純度的二氮嗪精制品。

所用的堿包括：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣及其各種溶液等，優選氫氧化鈉。

所用的有機溶劑包括單一的溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，也可以是兩種或兩種以上的有機溶劑的混合物，如甲醇與乙醇組成的混合溶劑等。優選乙醇，乙醇的用量以重量計是二氮嗪的1.0~20.0倍，優選5.0倍。

本發明所述的精制體系中除必要的堿和有機溶劑外，還需要有水存在，所以堿可以以水溶液的形式添加，如直接添加0.1mol/L~12.0mol/L的氫氧化鈉水溶液，優選1.0mol/L氫氧化鈉水溶液。合適的堿量以物質的量計是二氮嗪量的0.3~2.0倍，優選0.3倍。