[發明專利]2-氨基嘧啶類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201710113487.8
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN108503593B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 丁克;陸小云;莫程;李學強;任小梅;張章;涂正超;羅金鳳;杰弗里.布魯斯.斯美而;亞當.逢.帕特森
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;C07D401/12;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種具有式Ⅰ結構的2?氨基嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子，屬于化學醫藥技術領域。該類化合物能夠高選擇性抑制FGFR4蛋白激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成員(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性?？梢杂行б种朴蒄GFR4信號通路異常引起的腫瘤細胞的生長，能用于防治人類及其它哺乳動物的由FGFR4信號通路異常引起的腫瘤等過渡增殖性疾病。

技術領域

本發明涉及化學醫藥技術領域，特別是涉及2-氨基嘧啶類化合物及其應用。

背景技術

成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)屬于受體酪氨酸激酶超家族(RTK)，它包括四個亞型(FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4)。各亞型均具有RTKs的共同結構特點：與配體結合的胞外區、跨膜區和包含激酶域的胞內區。FGFRs家族有18個人源配體，它們廣泛分布在人體各個組織中，并且能選擇性的與受體結合，共受體(HSPG或KLB)能夠增強受體與相應配體的結合。當配體與受體特異性結合后，誘導FGFR二聚，進而自身磷酸化，使得其結構域從非活性狀態轉變為活性狀態?；罨蟮腇GFR又磷酸化下游靶蛋白，激活相關信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等，最終刺激細胞的增殖、分化、抑制細胞凋亡。FGFRs信號通路異常與多種腫瘤的發生發展具有密切的關系，針對相關腫瘤的FGFRs小分子抑制劑也正處于不同的研究階段。

FGFR4主要分布在肝、肺、淋巴以及乳腺組織中，FGF19是其特異性的人源配體。共受體(KLB)能夠增強FGF19與FGFR4的結合。FGF19-FGFR4信號通路在控制膽汁酸體內平衡以及維持糖與蛋白代謝等生物功能中發揮重要作用。FGF19以及FGFR4在腫瘤組織突變、擴增及過表達常有報道。例如：FGF19基因擴增被認為是部分肝癌的驅動基因(Sawey,Chanrionet al.2011)；FGFR4過表達及突變也被報道與乳腺癌相關(Roidl,Foo et al.2010,Tiong,Tan et al.2016)。另外，FGF9-FGFR4信號通路異常參與介導化療耐藥(Roidl,Berger etal.2009)。通過基因沉默或者單克隆抗體干擾能夠有效的抑制腫瘤的發生發展及與化療藥物發生協同療效(Haq andAhn 2015,Tiong,Tan et al.2016)。這些研究結果表明FGFR4可以作為一個潛在的相關腫瘤的治療靶點。例如：肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和膽管癌等均為由FGF19-FGFR4信號通路異常引起的癌癥。

目前，雖然有很多FGFRs小分子抑制劑處于臨床研究，但是它們的選擇性較差，在臨床上由于脫靶引起的副作用屢有報道。因此，開發高選擇性的FGFR4小分子抑制劑依然非常必要。

發明內容

基于此，本發明提供了一種2-氨基嘧啶類化合物，能夠高選擇性靶向抑制FGFR4蛋白激酶活性。

具體技術方案如下：

具有式(Ⅰ)結構的2-氨基嘧啶類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：

其中：

R¹，R²，R³，R⁴分別獨立選自：H,鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；

R⁶，R⁷選自鹵素；或者R⁶，R⁷中的一個選自氫或鹵素，另一個選自鹵素取代的C1-C2烷基；

R⁸選自:H或者C1-C6烷基。

在其中一些實施例中，R⁶，R⁷選自鹵素。