[發(fā)明專利]絲蛋白納米粒及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710113164.9
• 申請(qǐng)日: 2017-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107041875B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁寶月;王競(jìng)?cè)A
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 嘉興學(xué)院;美西醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/42;A61K31/585;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 31276 上海序倫律師事務(wù)所
• 代理人: 周東萍

本發(fā)明公開(kāi)了一種絲蛋白納米粒，包含絲素蛋白和活性藥物，所述絲素蛋白負(fù)載活性藥物，該活性藥物選自雷公藤甲素或雷公藤紅素。本發(fā)明還公開(kāi)了該絲蛋白納米粒的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的絲蛋白納米粒，改善了藥物雷公藤甲素和雷公藤紅素的水溶性，并能更有效地對(duì)抗癌細(xì)胞的增殖，而且，聯(lián)合使用載雷公藤甲素的絲蛋白納米粒(TPL?SFNPs)和載雷公藤紅素絲的蛋白納米粒(CL?SFNPs)，能協(xié)同抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，效果十分顯著，對(duì)于癌癥尤其是胰腺癌的治療具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種載雷公藤甲素(TPL)或雷公藤紅素(CL)的絲蛋白納米粒及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰腺癌(PC)是最具侵襲性的人類惡性腫瘤之一，其5年存活率僅為8％，其在所有被診斷的癌癥中具有2％的發(fā)病率，相對(duì)較低，但是占全世界癌癥死亡的6％。PC的化療具有很強(qiáng)的毒副作用，并且PC具有潛在的耐藥性，這兩個(gè)原因在許多情況下都會(huì)導(dǎo)致患者的不幸死亡。目前胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥是吉西他濱，然而其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意，其中一個(gè)原因是由于復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，這種微環(huán)境會(huì)使到達(dá)目標(biāo)癌細(xì)胞的有效藥物遞送減少。迄今為止，沒(méi)有藥物可以促使顯著延長(zhǎng)臨床總生存期。因此，仍然需要提出對(duì)胰腺癌的新治療策略，并且迫切需要開(kāi)發(fā)一些治療藥物以改善對(duì)該疾病的治療。

雷公藤甲素(TPL，結(jié)構(gòu)式如下述A所示)和雷公藤紅素(CL，結(jié)構(gòu)式如下述B所示)這兩種主要生物活性化合物來(lái)源于中國(guó)傳統(tǒng)的中草藥雷公藤，由于其獨(dú)特的二萜三環(huán)氧化物結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性，特別是抗癌活性，吸引了人們廣泛的注意。TPL已被證明是多種類型癌癥(包括胰腺癌，乳腺癌，黑色素瘤和肺癌)的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡的有效誘導(dǎo)劑。它可以有效地減少體外胰腺癌細(xì)胞的存活率，減少體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是，由于其水溶性差以及嚴(yán)重的毒性，還不能將TPL和CL系統(tǒng)地應(yīng)用于臨床。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)一種TPL和CL有效制劑以用于臨床。

有效的藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與合成對(duì)于醫(yī)療保健至關(guān)重要。基于納米載體的藥物遞送系統(tǒng)(DDSc)，特別是納米顆粒，具有一些優(yōu)于使用純藥的特點(diǎn)，如增強(qiáng)藥物在腫瘤靶向部位積聚的能力，克服細(xì)胞內(nèi)藥物遞送以及實(shí)現(xiàn)控制和持續(xù)釋放以增強(qiáng)藥物生物利用度，使它們?cè)谒幬镞f送領(lǐng)域產(chǎn)生巨大的作用。絲素蛋白(SF)是從蠶繭中再生的天然產(chǎn)物，被證明具有幾個(gè)獨(dú)特的性質(zhì)，如生物相容性，可調(diào)節(jié)生物降解，穩(wěn)定作用等，這使其成為能夠遞送一系列治療藥物的潛在藥物遞送載體材料之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決雷公藤甲素(TPL)和雷公藤紅素(CL)難溶于水、生物利用度低的技術(shù)問(wèn)題，提供一種載雷公藤甲素(TPL)或雷公藤紅素(CL)的絲蛋白納米粒，該納米粒不僅克服了藥物的疏水性缺陷，而且能更有效地對(duì)抗胰腺癌細(xì)胞增殖，是游離TPL和CL藥物的2-3倍。

此外，還需要提供一種抗胰腺癌的藥物組合物，包括分別載雷公藤甲素(TPL)和雷公藤紅素(CL)的絲蛋白納米粒(TPL-SFNPs和CL-SFNPs)，與單獨(dú)的TPL-SFNP或CL-SFNP相比，本發(fā)明同時(shí)含有TPL-SFNP和CL-SFNP的藥物組合物顯著增加了對(duì)人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制，表現(xiàn)出了顯著的協(xié)同抗癌作用。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):

在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種絲蛋白納米粒，包含絲素蛋白和活性藥物，所述絲素蛋白負(fù)載活性藥物，該活性藥物選自雷公藤甲素或雷公藤紅素。

本發(fā)明中的絲素蛋白是一種從蠶繭中提取的天然生物大分子，被用作載體以實(shí)現(xiàn)雷公藤甲素和雷公藤紅素的靶向藥物遞送。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)證明由絲素蛋白制成的空白絲蛋白納米粒對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性，具有較高的安全性和良好的生物相容性。

本發(fā)明絲蛋白納米粒的粒徑為150～190nm；包封率為79％～89％；載藥量為52～68μg/mg。

在本發(fā)明的另一方面，提供了一種絲蛋白納米粒的制備方法，包括以下步驟：