[發明專利]一種水溶性聚乙二醇羧酸酯橋跨鋸馬羰基釕化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710112386.9
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106902355B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 張偉強;胡永霞;孫紅霞;張霞麗;楊淑紅;魏貞
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/555;A61P43/00;C08G65/337
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種水溶性聚乙二醇羧酸酯橋跨鋸馬羰基釕化合物及其制備方法，該化合物的結構式為其中L′代表二甲基亞砜、吡啶、三苯基膦中的任意一種，m為乙二醇結構單元的聚合度；該化合物是由Ru₃(CO)₁₂、聚乙二醇單甲醚丁二酸酯及配體反應制備而成，制備方法簡單。本發明通過大幅度的增加橋連位聚乙二醇單甲醚的鏈節，可突破性地改善鋸馬結構的水溶性、生物相容性、降低分子的毒性，當以水為遞質時，該化合物在紫外光照射下能夠迅速釋放CO分子，在沒有光刺激的條件下，也可以自發緩釋CO，因此在藥物領域具有潛在的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種水溶性聚乙二醇羧酸酯橋跨鋸馬羰基釕化合物及其制備方法。

背景技術

一氧化碳(CO)由于其對血紅蛋白的強親和力而普遍認為是一種高毒致命的氣體分子。由于其無色無味并且難以識別到，CO中毒事件經常發生。盡管CO具有高毒性，近年來科學研究也表明，CO可以在生物體內通過人體血紅素的分解以及其它一系列代謝活動產生，并發揮著重要的生理或病理作用，是一種重要的信使分子。通過CO載體及一氧化碳釋放分子(CORMs)可作為解決生理環境下傳輸CO的新方法。然而，現有大部分CORMs先導結構水溶性較差，需有機溶劑溶解后進行釋放CO研究，難以用于以水為介質的生物體系。

J.Lewis等人首次發現了羧酸與Ru₂(CO)₄雙金屬骨架結構橋連配位形式。1977年，H.Schumann等人得到丙酸橋跨含雙電子的三叔丁基膦軸向配位的鋸馬釕羰基物的單晶結構，驗證了雙配位模式。在此結構中，多功能化的羧酸及含N、P、S原子配體作為配位外界，可分別調控雙層鋸馬結構的穩定性及生物響應性。近年來，鋸馬羰基釕結構開始應用于生物醫學、催化及材料等研究領域(Dalton Trans,1997年,4351-4356頁)。

M.J.小組發現水溶性CORM-3與蛋白質可快速配位，并失去所有的非羰基配體和一分子的CO，形成蛋白CORM加合物。在溶液體系中、細胞內及老鼠體內，此加合物可自發的釋放出CO，表現出抗炎作用。選擇功能聚合物的骨架結構，與CORM先導物結合，可以調控目標CORMs水溶解性和靶向釋放性能(Angew.Chem.,2015年,第127卷1188-1191頁)。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有鋸馬結構存在的水溶性較差的缺點，提供一種熱穩定較好、毒性較低且具有較好的水溶性和生物相容性、能夠實現緩釋一氧化碳的非離子型水溶性聚乙二醇羧酸酯橋跨鋸馬羰基釕化合物，以及該化合物的制備方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案是該水溶性聚乙二醇羧酸酯橋跨鋸馬羰基釕化合物的結構式如下所示：

該化合物的結構式為：

結構式中L′代表二甲基亞砜、吡啶、三苯基膦中的任意一種，m為乙二醇結構單元的聚合度，該化合物的分子式為[Ru₂(CO)₄(μ²-η²-O₂CCH₂CH₂CO₂-mPEG_n)₂(η¹-L′)₂]，分子式中mPEG代表聚乙二醇單甲醚，n為聚乙二醇單甲醚的數均分子量，n的取值為1000～10000，優選n的取值為2000～5000。