[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法在審
| 申請號： | 201710110955.6 | 申請日： | 2017-02-28 |
| 公開（公告）號： | CN108503656A | 公開（公告）日： | 2018-09-07 |
| 發明（設計）人： | 陳敏方 | 申請（專利權）人： | 江蘇恒安化工有限公司 |
| 主分類號： | C07D501/42 | 分類號： | C07D501/42;C07D501/04 |
| 代理公司： | 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231 | 代理人： | 陳書華 |
| 地址： | 223100 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 鹽酸頭孢吡肟 合成 切除 氨基 甲基吡咯烷 羧酸鹽酸鹽 反應條件 四氫吡咯 異構體 酶法 收率 頭孢 芐基 | ||
1.一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法。
以GCLE為原料，通過如下三步反應合成鹽酸頭孢吡肟中間體：
1)低溫條件下，在有機溶劑(1)中，用酸將GCLE中的4位保護基切掉；反應液濃縮；在得到的反應液中加入產物不溶的有機溶劑(2)析出產物DGCLE；
2)將步驟1)的產物溶于有機溶劑(3)中，低溫條件下與N-甲基吡咯烷反應；待反應完畢，于反應液中加入產物不溶的有機溶劑(4)析出產物3-NMP-DGCLE；
3)將步驟2)得到的產物溶于水中，用固定化青霉素酰化酶將中間體的7位保護基切掉；在過濾出固定化青霉素酰化酶后得到的濾液中加入活性碳脫色；在過濾活性碳后得到的濾液中加入酸以及有機溶劑(5)析出7-ACP產品。
2.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟1)所用的有機溶劑(1)為下列有機溶劑中的一種或幾種：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；乙酸乙酯、乙酸丁酯；DMF、DMSO。
3.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟1)所用的酸為下列有機酸中的一種或幾種：甲酸、乙酸、三氟乙酸。
4.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟1)所用的酸與GCLE的摩爾比為6.5～7.5:1。
5.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟1)反應溫度為-30～-20℃，反應時間為18～20h。
6.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟1)析出晶體所用的有機溶劑(2)為下列有機溶劑中的一種或幾種：乙醚，異丙醚，石油醚；正己烷、環己烷。
7.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟2)所用的有機溶劑(3)下列有機溶劑中的一種或幾種：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；乙酸乙酯、乙酸丁酯；DMF、DMSO。
8.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟2)中NMP與DGCLE的摩爾比為1.05～1.15:1。
9.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟2)反應溫度為-30～-20℃；反應時間為2～3h。
10.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的合成方法，其特征在于：步驟2)析出晶體所涉及的有機溶劑(4)為下列有機溶劑中的一種或幾種：乙醚，異丙醚，石油醚；正己烷、環己烷。
11.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的制備方法的合成方法中，其特征在于：步驟3)所用的酶的質量濃度為：4～6％。
12.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的制備方法的合成方法中，其特征在于：步驟3)反應的溫度為27～29℃；反應時間為2～3h。
13.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的制備方法的合成方法中，其特征在于：步驟3)反應控制的pH為7.9～8.1；調節pH所用的酸為：質量濃度為5～15％的稀鹽酸。
14.如權利要求1所述的一種鹽酸頭孢吡肟中間體的制備方法的合成方法中，其特征在于：步驟3)析出晶體所涉及的有機溶劑(5)為下列有機溶劑中的一種或幾種：甲醇、乙醇、異丙醇；丙酮、丁酮；析出晶體所需最優pH為1.95～2.05。
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