[發明專利]一種利福霉素?硝基咪唑偶聯分子的新應用

在審

• 申請號: 201710109978.5
• 申請日: 2017-02-28
• 公開（公告）號: CN106860451A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 馬振坤;袁鷹;劉宇;王曉梅
• 申請（專利權）人: 丹諾醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/438
• 分類號: A61K31/438;A61K47/54;A61P15/02;A61P31/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所32237
• 代理人: 王玉國

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，尤其涉及一種利福霉素-硝基咪唑偶聯分子的新應用。

背景技術

厭氧菌(anaerobic bacteria)是一類在無氧條件下比在有氧環境中生長好，而不能在空氣(18％氧氣)和(或)10％二氧化碳濃度下的固體培養基表面生長的細菌。這類細菌缺乏完整的代謝酶體系，其能量代謝以無氧發酵的方式進行。

厭氧菌包括以下幾類：

1、革蘭氏陽性厭氧球菌(Gram-positive anaerobic cocci，GPAC)

包括消化鏈球菌(Peptostreptococcus)，微單胞菌(Finegoldia)，厭氧球菌(Anaerococcus)，嗜胨菌(Peptoniphilus)，韋永氏球菌(Veillonella)等，是人口腔、上呼吸道、胃腸道和女性生殖泌尿系統微生物菌群的一部分，為條件致病菌，可造成人體各部分不同程度的感染(占全部厭氧菌感染的25-30％)，包括輕微皮膚化膿或嚴重的腦及硬膜外膿腫，菌血癥，心內膜炎，壞死性肺炎和濃毒性流產。GPAC造成的的胸膜/肺部感染達40％，在其造成的嚴重傷口感染中，死亡率可高達75％。GAPC還可造成眼、五官及頭，頸感染，腦膜炎，心周炎，股和關節(包括人工關節)感染，乳房膿腫，尿道感染等。

2、革蘭氏陰性厭氧球菌(Gram-negative anaerobic cocci，GNPC)

GNPC是人口腔，生殖泌尿道，呼吸道及腸道正常菌群之一，臨床樣本中比重很低，但有增加趨勢。

3、非孢子形成革蘭氏陽性厭氧桿菌(Non-spore-forming anaerobic Gram-positive rods)

包括丙酸桿菌(Propionibacterium)，乳酸桿菌(Lactobacillus)，放線菌(Actinomyces)，真細菌(Eubacterium)，埃格特菌(Eggerthella)，阿托波菌(Atopobium)，雙歧桿菌(Bifidobactrium)，動彎桿菌(Mobiluncus)等。多為與粘膜相關的復合型感染，口腔和糞便是主要感染源。是術后死亡率和發病率的重要原因。

4、革蘭氏陰性厭氧桿菌(Anaerobic Gram-negative rods)

包括擬桿菌(Bacteroides)，卟啉單胞菌(Porphyromonas)，普雷沃菌(Prevotella)，梭形桿菌(Fusobacterium)等，主要寄生于人口腔、胃腸道及陰道粘膜，感染一般由于粘膜受損引起，例如陰道炎和牙周炎。

5、孢子形成革蘭氏陽性厭氧桿菌(Spore-forming Gram-positive rods)

包括梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)，可造成梭狀芽胞桿菌菌血癥，食物中毒，壞死性腸炎，醫源性腹瀉(CDI)，抗菌素相關偽膜性結腸炎，皮膚及軟組織感染等。

細菌性陰道病(Bacterial Vaginosis，BV)是育齡期女性常見的下生殖道感染性疾病，是由于正常陰道微生態菌群構成發生變化引起的一種無陰道粘膜炎癥表現的綜合征。全世界每年約有數百萬女性罹患細菌性陰道病，嚴重影響健康。BV可引發不良妊娠結局，如自然流產、早產、羊水感染、產后子宮內膜炎和剖腹產切口感染及圍產兒并發癥等。此外，BV的復發和持續感染還能增加滴蟲陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、宮頸癌和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的風險。

陰道加德納菌(Gardnerella Vaginalis，GV)是BV的主要致病原因之一，甲硝唑仍是目前BV臨床常規治療的一線用藥，雖然對BV的短期治愈率可以到達70％～80％，而3個月內的復發率卻可高達58％。GV的甲硝唑耐藥菌株的存在和生物膜的形成可能是BV復發與治療失敗的重要原因。研究表明生物膜中的細菌對抗菌藥物的反應與其浮游生長方式存在顯著差異，可能與細菌本身在生物膜中的特殊生長狀態和生物膜降低了抗菌藥物的穿透力有關。因此，加德納菌生成的生物膜結構的發現是BV復發與耐藥研究的新熱點。

在美國專利US 7,678,791B2中公開了化合物4-脫氧-3,4-[2-螺環-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氫)-咪唑并-(2,5-二氫)利福霉素S，該化合物對大腸埃希桿菌等幾種細菌具有抗微生物活性，但并沒有文獻記載其對厭氧菌群具有抗菌活性。

發明內容