[發(fā)明專利]阿爾茨海默病新致病基因及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710106846.7
• 申請日: 2017-02-27
• 公開（公告）號: CN107058254B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設計）人: 賈建平;魏翠柏;董靜;王偉;秦偉
• 申請（專利權）人: 賈建平
• 主分類號: C12N9/10
• 分類號: C12N9/10;C12N15/54;C12Q1/6883;G01N33/573;C07K16/40
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及一種阿爾茨海默病致病基因及其醫(yī)藥用途。具體地，涉及家族性阿爾茨海默病的新的致病基因即DHHC21基因的突變體。更具體地，所示突變體的氨基酸序列如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3所示。S?棕櫚酰轉移酶21或其編碼核酸序列的突變能夠導致阿爾茨海默病的發(fā)生，具有用于制備治療和/或預防和/或診斷阿爾茨海默病的潛力。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及阿爾茨海默病新致病基因及其醫(yī)藥用途。具體地，涉及一種家族性阿爾茨海默病的新的致病基因，即ZDHHC21基因的突變基因。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是目前最常見的癡呆類型，是一種以進行性的記憶、認知、行為功能損害為特征的致死性神經退行性疾病，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。然而目前針對AD藥物治療的臨床試驗屢屢失敗，故需要對AD的發(fā)病機制進行重新思考。

家族性AD(familial Alzheimer’s disease,FAD)是指家族中至少有連續(xù)兩代一級親屬成員罹患AD，患者數(shù)為3個或者3個以上。流行病學研究顯示，F(xiàn)AD約占AD的5％，是相對少見但并不罕見的一種AD類型。FAD是研究AD發(fā)病機制的理想模型。Presenilin-1(PSEN1)、presenilin-2(PSEN2)和amyloid precursor protein(APP)基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的導致FAD的主要致病基因，共發(fā)現(xiàn)突變234個，其中PSEN1突變187個，PSEN2突變14個，APP突變33個。然而，僅有不到50％的FAD家系攜帶以上基因突變，仍有相當一部分FAD病因不明。

ZDHHC編碼的是S-棕櫚酰轉移酶(S-palmitoyltransferase)，能夠識別特定的蛋白質序列，將棕櫚酰基結合到半胱氨酸的側鏈上，以硫脂鍵連接。S-棕櫚酰轉移酶是一個蛋白家族，目前在人類物種共發(fā)現(xiàn)23個成員，包括DHHC1-DHHC9以及DHHC11-DHHC24。它們的共同特點是包含4個跨膜結構域以及棕櫚酰轉移酶的催化中心DHHC模體。催化反應：Palmitoyl-CoA+[protein]-L-cysteine＝[protein]-S-palmitoyl-L-cysteine+CoA。催化結構域為長度約50個氨基酸的富含半胱氨酸的結構域，含有保守的DHHC模體(Asp-His-His-Cys)。每個成員在跨膜結構域的兩邊(N端和C端)有不同的結構，因此每個成員能夠結合的催化底物不同。S-棕櫚酰轉移酶的底物包括神經元內功能各異的蛋白。棕櫚酰化是神經元蛋白最常見的可逆的脂質修飾形式，其他形式還包括豆蔻酸酰化，異戊烯化。S-棕櫚酰轉移酶蛋白家族基因突變可導致多種疾病。ZDHHC17基因敲除的小鼠可出現(xiàn)類似亨廷頓舞蹈病的行為學和病理表現(xiàn)；ZDHHC8突變導致精神分裂；ZDHHC9和ZDHHC15突變導致X連鎖精神發(fā)育遲滯。不同的ZDHHC成員導致不同的疾病，提示與每個成員結合不同的底物有關。

ZDHHC21基因位于9號染色體，研究表明，ZDHHC21基因編碼棕櫚酰轉移酶21(Zincfinger DHHC domain-containing protein,DHHC21)，與APP(amyloid precursorprotein，beta淀粉樣蛋白前體)存在密切聯(lián)系，能夠使APP棕櫚酰化從而增強其疏水性，促進APP向脂筏(lipid raft)轉移，更易結合到富含膽固醇的脂筏上。棕櫚酰化的APP更容易被β-分泌酶切割(棕櫚酰化的sAPPβ升高程度大于sAPPβ)，從而促進beta amyloidAβ的產生，使Aβ40和Aβ42水平都升高[1]。

Aβ的過度產生和積聚是AD發(fā)病機制的核心，而DHHC21促進了這一過程。目前，尚需要發(fā)現(xiàn)新的阿爾茨海默病致病基因，從而為開發(fā)防治阿爾茨海默病的藥物提供新的途徑。

發(fā)明內容