[發(fā)明專利]一種卡比替尼的化學(xué)合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710105737.3
• 申請(qǐng)日: 2017-02-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106866624B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石茂健;周金輝;徐志強(qiáng);管華;上官國(guó)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤藥卡比替尼的化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，常見(jiàn)于皮膚，亦見(jiàn)于黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位。人體長(zhǎng)時(shí)間暴露在紫外線照射下，是黑色素瘤形成的主要原因。雖然黑色素瘤只占所有皮膚癌患者的5%，但近幾十年增長(zhǎng)迅速。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且死亡率極高。

惡性黑色素瘤治療方法主要有: 手術(shù)治療、化療、免疫治療和靶向治療。惡性黑色素瘤的惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，一旦確診應(yīng)盡快手術(shù)切除，因此外科手術(shù)切除病變是治療該病的主要方法，但愈后差，容易復(fù)發(fā)，因此臨床常用化療方法治療，雖然化療藥物曾一度作為惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但現(xiàn)有化療藥物均未明顯延長(zhǎng)患者生存期，治療效果有限。免疫治療目前主要有抗細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4( CTLA4) 抗體治療和抗程序性死亡-1( PD-1) 抗體治療。但價(jià)格非常昂貴，無(wú)法普及。靶向治療包括c-Kit 激酶抑制劑、B-RAF 抑制劑和MEK 抑制劑。2013 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 治療指南中將c-Kit 激酶抑制劑伊馬替尼( imatinib) 作為Kit 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的指導(dǎo)用藥。威羅菲尼(Vemurafenib)和卡比替尼(Cobimetinib) 分別作為B-RAF抑制劑和MEK 抑制劑，多靶點(diǎn)阻斷細(xì)胞通路，降低了不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率，且價(jià)格適中，得到了很高的認(rèn)可度，在臨床上值得推廣。

卡比替尼是美國(guó)Exelixis公司和Genentech公司聯(lián)合研發(fā)的抗腫瘤新藥，商品名為Cotellic，后由瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā)用于實(shí)體瘤治療。該藥屬于口服小分子MEK 抑制劑，MEk是一種蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的一部分，該通路可促進(jìn)細(xì)胞的分裂和存活，在人類癌癥(包括黑色素瘤)中往往處于激活狀態(tài)。卡比替尼能夠選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)。在體外和異種移植腫瘤模型的研究中，卡比替尼在腫瘤中濃度高且停留時(shí)間長(zhǎng)，具有顯著的抗腫瘤活性。

卡比替尼的化學(xué)名為 [3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羥基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮，分子式為C₂₁H₂₁F₃IN₃O₂，分子量為531.31，結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于卡比替尼的化學(xué)合成方法已有多個(gè)專利以及文獻(xiàn)報(bào)道。專利WO2007044515A1、 WO2008076415A1、WO2008124085A3及文獻(xiàn)Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts toward XL518 (GDC-0973)（KD Rice，N Aay，NK Anand，et al. Acs Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3(5):416-421）均報(bào)道了如下的一種卡比替尼的合成路線。由于合成過(guò)程中需要多次手性拆分，合成步驟繁瑣，收率低，從而限制了該合成方法的工業(yè)化前景。

專利WO2014059422公開(kāi)了一種卡比替尼及其類似物的制備方法，該方法以手性氨基醇為手性誘導(dǎo)試劑，使其手性的獲得更加方便和經(jīng)濟(jì)。其合成路線如下。但是，其反應(yīng)條件過(guò)于苛刻(超低溫-78^oC，絕對(duì)無(wú)水無(wú)氧)，原料價(jià)格昂貴，難以獲得，強(qiáng)堿性試劑穩(wěn)定性差限制了該條路線的工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN201510906811.2專利公布了卡比替尼的合成方法，該方法合成路線如下，以(2S)-2-哌啶為起始原料，經(jīng)過(guò)多步合成得到目標(biāo)產(chǎn)物，該條線路合成過(guò)程中涉及到氰化物，且合成路線長(zhǎng)，綜合收率低，合成過(guò)程具有高危險(xiǎn)性、高污染性以及合成成本高的缺點(diǎn)。

專利CN201510121274.0公布了一種3-(哌啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，并以該化合物合成了卡比替尼，該方法以3-羰基-N-取代-環(huán)丁胺為起始原料，經(jīng)過(guò)多步合成得到3-(哌啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇的衍生物，該化合物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步酰胺化、脫保護(hù)得到了目標(biāo)產(chǎn)物卡比替尼。該條線路涉及到正丁基鋰以及超低溫(-50^oC~-78^oC)并且需要手性拆分，限制了該條路線的工業(yè)化放大應(yīng)用。