[發(fā)明專(zhuān)利]苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710103106.8
• 申請(qǐng)日: 2011-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107417683A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L.P.庫(kù)伊曼斯;S.D.德明;胡麗麗;T.H.M.容克斯;P.J-M.B.拉博瓦松;A.塔里;S.M.H.旺德維爾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 愛(ài)爾蘭詹森科學(xué)公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61K31/437;A61K31/5377;A61P31/14
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 李進(jìn),黃希貴

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年12月16日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180060277.8，發(fā)明名稱(chēng)為“苯并咪唑呼吸道合胞病毒抑制劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有抗病毒活性，特別是對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)的復(fù)制具有抑制活性的苯并咪唑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備這些苯并咪唑、包含這些化合物的組合物，及所述化合物于治療呼吸道合胞病毒感染的用途。

背景技術(shù)

人類(lèi)RSV或呼吸道合胞病毒為一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亞科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成員。人類(lèi)RSV造成全世界各年齡層的人的一系列呼吸道疾病，其為嬰兒和兒童期下呼吸道疾病的主要病因。超過(guò)一半的所有嬰兒在其出生第一年遭遇RSV，及幾乎所有的嬰兒在其出生后二年內(nèi)遭遇RSV。幼兒感染可能會(huì)造成持續(xù)多年的肺損傷及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鳴、氣喘)。較大的兒童和成人常會(huì)因RSV感染而罹患(嚴(yán)重)的普通感冒。在老年階段，易感染性再度增加，且RSV已涉及許多老年人肺炎的爆發(fā)，造成重大死亡率。

被特定亞型的病毒感染并不會(huì)飽和人們?cè)谙聜€(gè)冬季免于后來(lái)的相同亞型的RSV分離株感染。因此，盡管僅存有二種亞型A和B，RSV的再感染仍為常見(jiàn)的。

當(dāng)今僅有三種已被核準(zhǔn)用于對(duì)抗RSV感染的藥物。第一種為利巴韋林(ribavirin)，一種核苷類(lèi)似物，其提供住院兒童的嚴(yán)重RSV感染的噴霧治療。噴霧的給藥路徑、毒性(致畸性的風(fēng)險(xiǎn))、成本和高度可變的功效限制了其用途。其它二種藥物RespiGam^? (RSV-IG)和Synagis? (帕利珠單抗)，為多克隆株抗體和單克隆抗體免疫刺激劑，意欲以預(yù)防的方式來(lái)使用。二種皆非常昂貴并需要非經(jīng)腸給藥。

迄今為止，其它開(kāi)發(fā)安全和有效的RSV疫苗的試圖皆遭遇失敗。滅活疫苗無(wú)法防御疾病，且事實(shí)上在某些病例中，在后續(xù)的感染期間加重了疾病。已試驗(yàn)活性減毒疫苗，但成果有限。顯然，存在著對(duì)有效、無(wú)毒及給藥容易的抗RSV復(fù)制的藥物。提供能經(jīng)口服給予的抗RSV復(fù)制的藥物將是特別優(yōu)選的。

關(guān)于苯并咪唑抗病毒劑的參考文獻(xiàn)為WO 01/95910。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其還帶有超過(guò)從0.001 μM至高達(dá)50μM的廣泛范圍的EC₅₀值(其無(wú)法正常地表現(xiàn)所希望的生物活性)。另一參考文獻(xiàn)為WO 03/053344，涉及具相同的活性范圍的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒劑。另一關(guān)于相同活性范圍的化合物的有關(guān)背景的參考文獻(xiàn)為WO 02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒劑。一篇關(guān)于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的參考文獻(xiàn)為X.A. Wang等, 生物有機(jī)和藥物化學(xué)通信(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 17 (2007) 4592-4598。

合乎需要的是提供具抗病毒活性的新藥物。特別是，提供具有RSV復(fù)制抑制活性的新藥物將是迫切需要的。另外，解開(kāi)化合物結(jié)構(gòu)，使其獲得比現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的化合物更高的抗病毒生物活性，且特別具有低于0.001μM的EC₅₀值代表的活性。還需要發(fā)現(xiàn)具有口服抗病毒活性之化合物。進(jìn)一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。

發(fā)明簡(jiǎn)述

為了能更好地說(shuō)明一或多個(gè)前述要求，本發(fā)明在一方面提出以式I表示的抗病毒苯并咪唑化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)形式；

式(I)

其中

各X獨(dú)立地是C或N；

R₁是H；

R₂選自Br和Cl；

R₃是-(CR₆R₇)_n-R₈；