[發(fā)明專利]一種光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710102792.7
• 申請日: 2017-02-24
• 公開（公告）號: CN108503610B
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬良
• 申請（專利權(quán)）人: 北京艾百諾醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D263/26;C07D263/24;C07D263/22;C07C253/30;C07C255/12
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 胡敬紅

本發(fā)明涉及一種光學(xué)純的(R)?4?正丙基?二氫呋喃?2(3H)?酮的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。該本發(fā)明方法以光學(xué)純的(S)?3?正戊酰基?4?取代的噁唑?2?酮為原料，經(jīng)過烷基化、還原、氰基水解、酯化等步驟制備得到光學(xué)純的(R)?4?正丙基?二氫呋喃?2(3H)?酮。本發(fā)明提供的制備方法原料易得，價(jià)格低廉，且總收率高、所得產(chǎn)物光學(xué)純度高、反應(yīng)條件和操作過程簡單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法。

背景技術(shù)

2-氧代-吡咯烷-1-基的制備方法和作為藥物的用途在公開號WO01/62726的國際專利申請中進(jìn)行了描述，尤其適用于治療神經(jīng)紊亂。尤其是(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)被歐洲專利號EP0162036公開作為保護(hù)劑治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧和缺血型損害，以其為原料藥制成的布瓦西坦制劑已經(jīng)被歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)作為輔助治療藥物用于16歲以上癲癇患者部分性癲癇發(fā)作治療。

(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮

Benoit M.Kenda等人(J.Med.Chem.2004,47,530-549.)描述了用消旋的4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮制備2-氧代-吡咯烷-1-基的方法。由于使用消旋的4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮，得到的產(chǎn)品是一對非對映異構(gòu)體，因?yàn)楫悩?gòu)體與主成分性質(zhì)相似，很難通過常規(guī)重結(jié)晶方法去除，因此，必須經(jīng)過手性柱制備分離才能得到合格的產(chǎn)品。專利CN105646319報(bào)道了一種制備光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮，以及用其制備布瓦西坦的方法。由于使用了光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮，所得產(chǎn)品手性純度高，因此，無需經(jīng)過手性制備分離即可得到高光學(xué)純度的布瓦西坦。

目前，文獻(xiàn)報(bào)道的光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法共有七條合成路線。

Kosugi,H等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1989,935-943.)報(bào)道了一條光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的合成路線。該路線以手性亞砜為起始物料，經(jīng)金屬銠催化還原得到順式烯烴，后在鋅粉催化下與三氯乙酰氯關(guān)環(huán)，再經(jīng)脫氯和脫硫得到產(chǎn)品，該方法不僅起始物料不易購買，且用到貴重的金屬銠催化劑和毒性很大的金屬錫催化劑，因此不適于工業(yè)化生產(chǎn)。路線如下：

Mukaiyama,T等人(Chemistry Letters.1980,635-638.)報(bào)道了一條光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的合成路線。該路線以手性的七元環(huán)作為起始物料，經(jīng)加成、甲基化、脫除和水解反應(yīng)得到手性內(nèi)酯。該路線不僅采用復(fù)雜的中間體作為起始物料，不易商業(yè)化購買，且產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，原子經(jīng)濟(jì)性較差，因此不適于工業(yè)化生產(chǎn)。路線如下：

Chamberlin,R等人(J.O.C.1993,58,2725-2737.)報(bào)道了一條光學(xué)純的(R)-4-正丙基-二氫呋喃-2(3H)-酮的合成路線。該路線以雙取代的手性噁唑啉酮和溴乙酰氯作為起始物料，經(jīng)七步反應(yīng)制備得到手性內(nèi)酯，最后一步還用到劇毒的汞試劑，路線長且對環(huán)境污染嚴(yán)重，因此，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。路線如下：