[發明專利]腫瘤免疫治療中微衛星不穩定狀態分析體系

在審

• 申請號: 201710102499.0
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106834479A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 李強;張亞飛;朱愛思
• 申請（專利權）人: 凱杰（蘇州）轉化醫學研究有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于生物技術領域，涉及腫瘤免疫治療或疾病診斷治療中生物標志物的分析體系，可以為相關疾病治療或診斷提供指導。

背景技術

微衛星(Microsatellite)又稱短串聯重復序列(Short tandem repeats，STRs)、簡單重復順序，由1～6個核苷酸組成，具有高度多態性，廣泛存在于原核及真核生物基因組中，微衛星不穩定性(microsatellite instability，MSI)是指由于復制錯誤(replication errors，RER)引起的微衛星DNA長度發生改變。其發生主要是參與配對錯誤修復(mismatch repair，MMR)的基因功能缺陷而產生一種缺陷蛋白質，因而不能正常的校正復制錯誤，從而引起微衛星DNA的改變，使其不能正常地發揮調控作用，導致細胞增殖及分化異常，促發惡性腫瘤形成。

腫瘤免疫治療是近年來腫瘤治療中最令人興奮的發展，特別是PD-1/PD-L1免疫療法已成為當今熱門話題。腫瘤微環境中高水平的PD-L1表達預示著免疫療法的病人能夠有更好的臨床反應。在評估PD-1阻斷療法反應中，雖然腫瘤細胞或腫瘤浸潤的免疫細胞表面表達PD-1的配體(PD-L1或PD-L2)是一個重要的，但不是決定性的生物標志物。最近的一個II期研究鑒定到首個腫瘤免疫治療基因組標志物-錯配修復缺陷(MMR，即MSI)，研究發現具有微衛星不穩定性的病人對于抗PD-1免疫療法表現出更大的腫瘤收縮和更長時間的生存。更多的研究表明，高浸潤Th1/CTL的腫瘤往往都存在錯配修復缺陷導致微衛星不穩定性(MSI)，最重要的是，具有MSI表型的腫瘤中會顯著的上調免疫抑制蛋白的表達，包括PD-1和PD-L1。在MSI結直腸癌中，PD-L1的表達似乎不在腫瘤細胞上，而是在腫瘤浸潤的淋巴細胞和/或骨髓細胞上。目前已有臨床實驗表明，應用MSI狀態可作為對PD-1治療反應的預測性生物標志物，MSI可作為對免疫相關的客觀緩解率做出預測的重要因子。

微衛星不穩定性(MSI)最開始主要在結直腸癌中進行研究，結直腸癌是世界范圍內的第三大癌癥，結直腸癌是一種遺傳異質性的疾病，腫瘤臨床病理特征相同的患者卻對治療有截然不同的反應和生存率。大約15％的結直腸癌存在染色體組不穩定，而染色體組不穩定，是由于不同程度的微衛星不穩定造成的。其中3％左右為家族遺傳性(Lynch綜合征)，又稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，患Lynch綜合征的人一生中患結直腸癌的可能性最高可接80％，而且其結直腸癌發病年齡提早，平均診斷年齡約45歲。另外12％為散發性。與Lynch綜合征不同的是，多數散發性MSI結直腸癌并不是由錯配修復基因體細胞突變導致的，而是因MLHI基因啟動子甲基化導致MLHI基因發生表觀遺傳學沉默所致。雖然MSI作為在結直腸癌中治療的預測標志物還存在許多爭議，但是有許多研究已經表明，III期的結直腸癌病人中，攜帶MSI的病人預后效果要好于無MSI的病人。所以，對結直腸癌病人中MSI狀態進行分析具有重要的臨床指導意義。