[發明專利]可注射布洛芬制劑

有效

• 申請號: 201710100363.6
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN106890137B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: A·維拉;L·巴浦利夫
• 申請（專利權）人: 坎伯蘭醫藥品股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/192;A61K47/02;A61P29/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發明提供藥物組合物，其包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶劑的水溶液，所述布洛芬增溶劑選自：(i)磷酸鈉、磷酸鉀或磷酸鈉與磷酸鉀的組合，布洛芬增溶劑與布洛芬的摩爾比為0.65:1至1.1:1；或者(ii)磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或上述的任意組合，以及適于提供溶解的布洛芬溶液的量的堿化劑，當將布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶劑與布洛芬的比率加入到所述布洛芬增溶劑/堿化劑混合物中時，使得所得的布洛芬水溶液的pH為6.5?9；當將布洛芬的濃度由100mg/ml稀釋到1mg/ml時，所述水溶液保持澄清且無色。

本申請是2013年3月14日提交的、發明名稱為“可注射布洛芬制劑”的中國專利申請201380025041.X的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于口服或注射(腸胃外)使用的包含2-(4-異丁基苯基)丙酸的藥物組合物。

背景技術

2-(4-異丁基苯基)丙酸(國際非專有藥名為布洛芬)是熟知的消炎藥，其分子量為206.28。(Merck Index 12th ed.,n4925,page 839)。布洛芬最初在二十世紀60年代授予專利，目前作為非專利藥物銷售，以及以和的商品名稱銷售，其用于治療疼痛、炎癥和發熱以及動脈導管未閉。

容易得到兩種對映異構體((R)-布洛芬和(S)-布洛芬)的外消旋混合物((RS)-布洛芬)形式的布洛芬。盡管(S)對映異構體為生物活性形式，但由于(R)對映異構體在體內轉化為活性的(S)形式，大部分制劑包含外消旋混合物。為簡單起見，下文中的術語“布洛芬”用于指代(R)對映異構體、(S)對映異構體或消旋體中的任意一個。

盡管布洛芬與其他鎮痛藥(如阿司匹林和對乙酰氨基酚)相比有很多優點，但它的水溶性很差。因此布洛芬的某些劑型(特別是口服液或注射液)的研發困難。數個美國專利已提出該問題。

例如，第4,309,421號美國專利似乎描述了適用于胃腸外給藥的布洛芬和磷脂的水溶性絡合物。第4,859,704號和第4,861,797號美國專利似乎描述了用于制備液體布洛芬制劑的布洛芬的堿金屬鹽的合成。

其他美國專利似乎通過用堿性氨基酸制備布洛芬鹽作為活性藥物成分，然后將所述鹽溶解以制備液體劑型來處理該問題。

例如，第5,200,558號美國專利似乎描述了在包括可注射溶液劑在內的多種劑型中，作為L和D氨基酸(包括精氨酸)的鹽的S(+)布洛芬的鎮痛作用增強。第4,279,926號美國專利似乎描述了丙酸類的堿性氨基酸鹽用于緩解疼痛和治療炎癥性病況的用途。類似地，第5,463,117號美國專利似乎描述了布洛芬和堿性氨基酸的鹽的制備。最后，第6,005,005號美國專利似乎描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液體組合物。

然而，上文討論的專利中描述的方法的缺點都包括在增溶之前需要形成鹽，其中在制備劑型前必須將所述鹽分離并測試。另外，通過那些方法得到的布洛芬制劑的氨基酸或堿與布洛芬的摩爾比為至少1:1。從成本和研發的角度，在制備劑型前不需要形成鹽并進行分離和測試是有益的。在大多數情況中，減少治療產品中的非活性組分(包括鹽)的量以減小潛在的副作用也是有益的。此外，對于可注射產品而言，制備pH與血液(pH 7.4)相似的布洛芬液體劑型是有益的。最后，可注射產品和口服產品具有相似的藥物代謝動力學以減少劑量調節的需要是有益的。