[發明專利]一種石墨烯鈀鈷串聯催化合成孟魯斯特鈉中間體的方法

有效

• 申請號: 201710099701.9
• 申請日: 2017-02-23
• 公開（公告）號: CN106928136B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 高令峰;鄭庚修;韓歆雨;付凱;王秋芬
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 李茜

本發明涉及一種化學合成藥物中間體的工藝，特別涉及孟魯斯特鈉中間體[S?(E)]?2?[3?[3?[2?(7?氯?2?喹啉基)乙烯基]苯基]?3?羥基丙基]苯甲酸甲酯的石墨烯鈀鈷串聯催化合成方法，該方法采用偶聯、還原兩步一鍋法串聯催化體系，中間產物不需分離，操作簡單，產率高，手性選擇性好，可適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學合成領域，具體涉及一種孟魯斯特鈉中間體的合成路線方法。

背景技術

孟魯司特鈉(Montrlukast Sodium)的化學名為：2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)-丙硫基)甲基)環丙基)乙酸鈉，用作止喘劑、抗過敏劑等。首先由加拿大Merk-Frosst公司合成開發，該公司在中國專利CN1061407A 中公開了該化合物的結構及其制備方法，其中將1-(S)-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙醇經選擇性保護后，再用2-(1-(巰甲基)環丙基)乙酸甲酯上的巰基進行親核取代，再進一步水解、成鹽得到孟魯斯特鈉。其合成路線如下式所示。

中國專利CN1428335A公開了另一種孟魯司特鈉的合成方法，以2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)-乙烯基)苯基)-(3R)-羥基丙基)苯甲酸甲酯為原料，將羥基轉化為磺酸酯離去基團，再用硫代乙酸鹽與3位的羥基反應，得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)-乙烯基)苯基)-(3R)-(乙酰巰基)丙基)苯甲酸甲酯。使用甲基格氏試劑對苯甲酸甲酯進行加成得到叔醇，同時硫代乙酸酯會在堿性條件下水解成巰基醇。巰基叔醇再與2-(1-溴甲基)環丙基乙酸酯反應，得到2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙硫基)甲基)環丙基)乙酸酯，2-(1-溴甲基)環丙基乙酸酯在堿性下會水解得到環丙基乙酸，再進一步與氫氧化鈉中和反應，得到目標化合物孟魯司特鈉。其合成路線如下式所示。

隨著偶聯反應深入研究，偶聯反應的工業化應用變得越來越廣泛，2004年BrianM. Stoltz小組在Adv. Synth. Catal.上報道了使用S構型的手性丙醇原料7a，通過原料7a的3位的溴和2-乙烯基-7-氯喹啉上的雙鍵偶聯直接構建反式雙鍵，從而把喹啉環和手性丙醇原料高效率的偶聯完成。在這篇文章中，作者也發展了一種新的合成手性丙醇的方法，主要是通過如下式的思路，通過鈀催化的手性選擇性氧化R構型的醇轉化為酮羰基，從而把S構型的醇分離出來，再經過酮羰基的還原成醇后再重復使用，可以高效率的得到手性醇。這樣的手性拆分方法在高昂價格的手性原料回收方面表現出較高的價值。其合成路線如下式所示。

2001年，Hashiguchi小組在Journal of Organic Chemistry上報道了使用釕手性催化劑的還原方法，能夠把8a酮羰基還原成醇，產物ee值可以達到92%。但這個催化劑需要高昂的銠和手性配體，催化劑的合成成本和手性配體的合成難度都比較大，而且產物醇ee值只能達到92%。其合成路線如下式所示。

綜合以上所述，無論是最傳統的線性合成路線方法，再經過手性拆分試劑的拆分得到手性醇；還是通過偶聯反應構建分子框架，以及使用手性催化劑的催化選擇拆分，都很明確的指出，手性醇的合成是孟魯斯特鈉合成中的關鍵步驟，手性醇原料的快捷合成至關重要。尋找研究合成手性醇中間體的方法，更加快捷高效的合成制備孟魯斯特鈉中間體手性醇中間體是非常重要的基礎研究方向，也有利于創造更大的經濟社會價值。

發明內容