[發明專利]氮雜螺環類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710098384.9
• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN108456208B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 張建存;林財;鄒晴安
• 申請（專利權）人: 廣州市恒諾康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D487/10;C07D221/20;A61K31/397;A61K31/438;A61K31/407;A61K31/423;A61K31/4192;A61K31/4439;A61P35/00;A61P1/16;A61P11/00;A61P19/08
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 李海恬

1.一種氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物之一：

2.權利要求1所述的氮雜螺環類化合物的制備方法，其特征在于，通過以下合成路線制備得到：

步驟1：將化合物A與苯甲酰氯反應，生成化合物B；

步驟2：將化合物B與氯甲酸甲酯和二異丁基氨基鋰反應，生成化合物C；

步驟3：將化合物C與氫化鋁鋰反應，生成化合物D；

步驟4：將化合物D與對甲苯磺酰氯反應，生成化合物E；

步驟5：將化合物E與對甲苯磺酰胺反應，生成化合物F；

步驟6：將化合物F與鈀碳和氫氣反應，再與二碳酸二叔丁酯反應，生成化合物G；

步驟7：將化合物G與鎂屑反應，生成化合物J；

步驟8：將化合物E與鄰硝基苯磺酰胺反應，生成化合物H；

步驟9：將化合物H與苯硫酚和碳酸銫反應，再與二碳酸二叔丁酯反應，生成化合物I；

步驟10：將化合物I與鈀碳和氫氣反應，生成化合物G；

步驟11：將化合物J與化合物R1COOH，1-羥基苯并三唑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和三乙胺反應，生成化合物K；

步驟12：將化合物K先與氯化氫乙醇溶液反應，再與N,N'-羰基二咪唑，R2-OH和三乙胺反應，生成化合物L；

或者

通過以下合成線路制備得到：

步驟1：將化合物i與甲基三苯基溴化膦和叔丁醇鉀反應，生成化合物ii；

步驟2：將化合物ii與銅鋅試劑和三氯乙酰氯反應，生成化合物iii；

步驟3：將化合物iii與鋅粉和飽和氯化銨溶液反應，生成化合物iv；

步驟4：將化合物iv與硼氫化鈉反應，生成化合物v；

步驟5：將化合物v與甲磺酰氯反應，生成化合物vi；

步驟6：將化合物vi與疊氮鈉反應，生成化合物vii；

步驟7：將化合物vii與氫氣和鈀碳試劑反應，生成化合物viii；

步驟8：將化合物viii與化合物R1COOH，1-羥基苯并三唑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和三乙胺反應，生成化合物ix；

步驟9：將化合物ix先與氯化氫乙醇溶液反應，再與N,N'-羰基二咪唑，R2-OH和三乙胺反應，生成化合物x。

其中，m、n、p和q根據權利要求1所述化合物選取。

3.權利要求1所述的氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和治療具有Autotaxin表達增加的病理學特征的疾病的藥物中的應用。

4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述具有Autotaxin表達增加的病理學特征的疾病包括：癌癥，纖維化疾病，尤其是肺纖維化和肝纖維化、代謝疾病、骨髓增生異常綜合征，心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥、神經系統疾病或疼痛。

5.一種藥物組合物，其特征在于，包括作為活性成分的權利要求1所述的氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可以接受的輔料或載體。