[發明專利]碳納米材料SWCNT及其衍生物用于抑制腫瘤干細胞及制備治療腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710097349.5
• 申請日: 2017-02-22
• 公開（公告）號: CN106798752B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 松陽洲;苗彥彥
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K33/44
• 分類號: A61K33/44;A61P35/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 張玲春

本發明公開了一種碳納米材料SWCNT及其衍生物用于抑制腫瘤干細胞(CSC)及制備治療腫瘤藥物中的應用，包括：1)SWCNT及其衍生物能顯著抑制CSC的形成；2)SWCNT及其衍生物能顯著提高腫瘤微環境內腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，促進化療藥物對其的殺傷；3)SWCNT及其衍生物能顯著降低腫瘤組織內的CSC數量、腫瘤血管密度和腫瘤細胞的增殖能力等，并抑制腫瘤的生長；4)SWCNT及其衍生物能顯著抑制TGFβ信號通路及下游與相關基因的表達，進而破壞CSC賴以存在的腫瘤微環境。本發明的材料制備方法簡單，成本低，易于操作，且得到的水相SWCNT及其衍生物能特異性靶向腫瘤微環境，抑制CSC細胞群，在腫瘤的治療中具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種無機納米材料用于腫瘤治療，特別涉及一種SWCNT及其衍生物在破壞腫瘤微環境、抑制TGFβ信號通路、抑制腫瘤干細胞、降低腫瘤血管密度與腫瘤細胞增殖能力、增加腫瘤細胞對化療藥物敏感性以及腫瘤治療中的應用。

背景技術

腫瘤干細胞(CSC)是腫瘤組織內一群具有干細胞樣特征的腫瘤細胞，在腫瘤的發生、發展以及惡性轉移中發揮著至關重要的作用。CSC對化療藥物具有高度的耐受性，能夠躲避化療藥物的殺傷。目前，臨床上常規的腫瘤治療方法化療，只能清除普通的腫瘤細胞，卻不能有效殺傷腫瘤中的CSC，這是導致腫瘤復發和治療失敗的關鍵原因。因此，迫切需要設計新的治療策略來特異性靶向并清除CSC，進而達到最終理想的治療效果。與傳統的化療藥物相比，納米材料獨特的理化性質使其具有更好的生物相容性、溶解性、靶向性、穿過血腦屏障和細胞膜的能力、更強的可塑性以及光熱性能等，在靶向與殺傷CSC中具有很好的應用前景。

現今，納米材料常被用于藥物載體來靶向治療CSC，比如靶向CSC標志物(CD44、CD90、CD133等)或者靶向與CSC性能相關的信號通路(TGFβ、Wnt/β-catenin、Notch等)來抑制CSC的自我更新和多向分化。然而，在腫瘤的發展過程中，CSC群體數量并不是一成不變的，在特定腫瘤微環境的影響下，普通的腫瘤細胞能逐漸獲得干性去分化成CSC，進而加速腫瘤的惡性進展，使更多的腫瘤細胞獲得化療耐受性，從而逃脫傳統化療對其的殺傷。因此，破壞腫瘤細胞的微環境、抑制普通腫瘤細胞獲得干性可能成為更有效的治療腫瘤的方法。目前，國內外已有實驗室開展相關研究，比如Gd@C82(OH)22納米材料能抑制上皮細胞-間充質細胞轉換(EMT)，從而抑制乳腺上皮癌細胞獲得CSC特征，有效減少CSC數量并抑制腫瘤生長。

研究發現，在多種腫瘤中TGFβ1表達水平異常高，TGFβ1信號通路對腫瘤微環境的形成和腫瘤的發生發展至關重要。已有大量研究表明，TGFβ1是一種強有力的EMT誘發劑，能夠促使上皮來源的腫瘤細胞獲得CSC特性，并與腫瘤細胞的惡性轉變密切相關。骨肉瘤來源于間充質干細胞或骨祖細胞，是一種惡性程度很高的原發性骨腫瘤。在骨肉瘤的發生發展過程中，腫瘤細胞不斷侵犯周圍的骨基質，同時將骨基質中大量的TGFβ1釋放出來，逐步形成骨肉瘤的微環境。最近的研究發現，TGFβ1也能誘導骨肉瘤細胞去分化、使普通的骨肉瘤細胞轉變成骨肉瘤干細胞，即CSC細胞，從而加速骨肉瘤的惡性進展。骨肉瘤患者極易發生肺轉移，轉移后的患者預后極差且存活率低。目前，臨床上尚沒有靶向藥物抑制骨肉瘤的惡性進展。因此，TGFβ1可作為治療靶點用于骨肉瘤微環境的調控和骨肉瘤干細胞的靶向治療。

單壁碳納米管(SWCNT)在生物醫藥領域有著很好的應用前景，比如疾病的診斷與治療、生物傳感器等。在腫瘤治療中，SWCNT被廣泛用作藥物載體，用于靶向和藥物輸送，然而其本身對癌細胞的影響以及在癌癥發展中的作用還不是很清楚。在本發明中，我們以骨肉瘤為例說明SWCNT及其衍生物能在體外特異性抑制普通腫瘤細胞去分化形成CSC，減少腫瘤組織中CSC的數量和腫瘤微血管密度，進而抑制腫瘤的生長。同時SWCNT及其衍生物能顯著抑制TGFβ1信號通路，進而破壞腫瘤微環境，從而達到抑制CSC的形成和治療腫瘤的目的。目前，國內外還沒有其他關于SWCNT及其衍生物本身能特異性靶向抑制CSC和TGFβ1信號通路的報道。

發明內容