[發(fā)明專利]PDCD4作為抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物治療靶點(diǎn)的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710097181.8
• 申請(qǐng)日: 2017-02-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107012203A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張利寧;李媛;王群;郭春;朱法良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68;G01N33/68;A61K45/00;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司37221
• 代理人: 王志坤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)和制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及PDCD4作為抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物治療靶點(diǎn)的應(yīng)用，尤其涉及PDCD4作為治療靶點(diǎn)在篩選抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物中的應(yīng)用和方法，以及PDCD4作為靶點(diǎn)在制備抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物中的用途。

背景技術(shù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告指出，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球范圍內(nèi)第二大致殘疾病。目前來(lái)說(shuō)，全球有3.5億抑郁癥患者，我國(guó)抑郁癥人群約9000萬(wàn)，每年有20萬(wàn)人因抑郁癥自殺。抑郁癥的產(chǎn)生不僅大大降低了人的生活質(zhì)量，而且日益提高的發(fā)病率和致死率將來(lái)會(huì)為社會(huì)和家庭帶來(lái)更大的負(fù)擔(dān)。因此，明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和研究治療方法已成為科學(xué)家長(zhǎng)期致力的方向。

抑郁癥(Depression)是指以情緒低落、思維遲緩并伴有興趣減低、主動(dòng)性下降等精神運(yùn)動(dòng)性遲滯癥狀為主要表現(xiàn)的一類心境障礙綜合癥。焦慮癥和抑郁癥在醫(yī)學(xué)上雖然被分成兩種精神疾病，但在臨床上兩者經(jīng)常合并存在，有時(shí)難以鑒別，因此很多學(xué)者建議二者合并治療。

目前在市面上已經(jīng)出現(xiàn)很多種類抗抑郁藥物，主要包含：?jiǎn)伟费趸割愐种苿⑷h(huán)類藥物和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑。但是，這些藥物都普遍存在見(jiàn)效時(shí)間長(zhǎng)，副作用強(qiáng)以及人群藥物敏感性差異等問(wèn)題。分析其原因，可能在于疾病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜以及藥物針對(duì)的靶點(diǎn)特異性不強(qiáng)。解決此類問(wèn)題關(guān)鍵在于在揭示抑郁癥機(jī)制的基礎(chǔ)上找到確切的藥物靶點(diǎn)。

抑郁癥的發(fā)病主要是生理易感性基礎(chǔ)與外界環(huán)境的相互作用。但從基因上講，遺傳因素在抑郁癥中占到30％，大量的研究發(fā)現(xiàn)，某些基因突變、單核苷酸多態(tài)性(SNP)都可增加疾病的易感性。因此，深入發(fā)掘與抑郁癥相關(guān)的易感基因，并以其為靶點(diǎn)尋找新型抗抑郁癥的藥物已經(jīng)成為一種方法。

程序性細(xì)胞死亡因子4(Programmed cell death factor 4，PDCD4)分子是作為腫瘤抑制分子首先在小鼠中被發(fā)現(xiàn)的。已知PDCD4在小鼠和人全身多個(gè)臟器高表達(dá)，例如，脾臟，肝臟，肺和腎，而在腫瘤組織和細(xì)胞中低表達(dá)或是不表達(dá)。在腦組織中，PDCD4高表達(dá)，并且抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生，遷移和增殖，并且有報(bào)道PDCD4可以作為膠質(zhì)瘤的生物檢驗(yàn)標(biāo)記物，說(shuō)明PDCD4在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮作用。另外，研究發(fā)現(xiàn)PDCD4也是一種應(yīng)激蛋白，在給予紫外或是過(guò)氧化物刺激后，細(xì)胞中的PDCD4分子均會(huì)高表達(dá)，對(duì)于腦中的神經(jīng)元實(shí)施酒精暴露也會(huì)導(dǎo)致PDCD4表達(dá)水平提高，這提示PDCD4可能是一種應(yīng)激敏感蛋白。因此，可以利用在刺激中PDCD4表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化作為藥物的基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)以PDCD4為靶點(diǎn)，抑制其參與的功能，并且不影響正常生理功能。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人在前期研究PDCD4在腫瘤和代謝相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上，意外發(fā)現(xiàn)PDCD4敲除或沉默表達(dá)可完全逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣和/焦慮樣癥狀，可作為抗抑郁藥的良好靶點(diǎn)。

針對(duì)抑郁癥和/焦慮癥的治療，本發(fā)現(xiàn)的目的是提供一個(gè)新的抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物治療靶點(diǎn)-PDCD4，沉默其表達(dá)或抑制其功能抵抗抑郁疾病的發(fā)生。

具體的，涉及以下技術(shù)方案：

本發(fā)明公開(kāi)了PDCD4作為靶點(diǎn)在制備抗抑郁癥和/抗焦慮癥藥物中的用途，所述藥物干擾或抑制PDCD4基因的表達(dá)，或者抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能。

所述藥物是通過(guò)直接作用于PDCD4基因或其蛋白，影響PDCD4基因的表達(dá)或蛋白功能的發(fā)揮。

優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，干擾或抑制PDCD4基因的表達(dá)通過(guò)PDCD4基因敲除實(shí)現(xiàn)。

優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，干擾或抑制PDCD4基因的表達(dá)通過(guò)PDCD4基因RNA干擾或基因沉默實(shí)現(xiàn)，包括但不限于使用siRNA、shRNA、MicroRNA以及可產(chǎn)生出siRNA、shRNA的干擾質(zhì)粒等。

本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能的藥物，包括但不限于PDCD4蛋白的抗體、PDCD4蛋白的特異性拮抗劑等。例如PDCD4蛋白的特異性拮抗劑包括但不限于PDCD4蛋白的突變體蛋白或多肽、以及產(chǎn)生PDCD4蛋白的突變體蛋白或多肽的表達(dá)基因或質(zhì)粒等。

本發(fā)明還公開(kāi)了一種抗抑郁癥和/或抗焦慮癥藥物，其含有有效劑量的干擾或抑制PDCD4基因表達(dá)的藥物或者抑制和拮抗PDCD4蛋白功能的藥物，和藥學(xué)上可以接受的載體。

所述的抗抑郁癥和/或抗焦慮癥藥物，其劑型可以為液體劑型或固體劑型。

所述的液體劑型可以為注射劑、溶液劑、混懸劑、乳劑或氣霧劑。