[發明專利]一種格列齊特合成工藝的制備方法

有效

• 申請號: 201710093710.7
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106831536B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 倫立軍;任小亮;王廣洪;陳玉璽;閆希路;劉璇
• 申請（專利權）人: 山東科源制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生;趙永偉

本發明提供一種工藝簡單、安全環保并便于實際操作的格列齊特綠色合成工藝，本發明以N?酰氯氨基?3?氮雜雙環〔3,3,0〕辛烷為原料，主要包括以下步驟：N?酰氯氨基?3?氮雜雙環〔3,3,0〕辛烷通過高壓加氫反應制備N?氨基?3?氮雜雙環[3,3,0]辛烷，N?氨基?3?氮雜雙環[3,3,0]辛烷與光氣在高壓條件下反應制備N?(六氫環戊二烯并[c]吡咯?2(1H)?基)?氨基氯，最后N?(六氫環戊二烯并[c]吡咯?2(1H)?基)?氨基氯與對甲苯磺酰胺縮合反應制備得到格列齊特。

技術領域

本發明涉及一種磺酰脲類降糖藥物的制備方法領域，確切地說是一種格列齊特的制備方法。

背景技術

格列齊特，英文名：Gliclazide，分子式：C15H21N3O3S，化學名1-[六氫環戊(C) 吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲。格列齊特屬第二代磺酰脲類口服降糖藥，兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發癥的發生。格列齊特由法國SERVEIR公司開發，于 1972年在法國上市，在國內外已廣泛用于臨床，成為目前治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，也是我國一線口服降糖藥。其化學結構式如下：

目前，用于工業化格列齊特生產的主要有以下兩條路線：

1，日本專利(公開號：JP05065270，JP06041073)以環戊烷鄰二甲酰亞胺為原料，經KBH4/ZnCl2還原得到氮雜雙環，再經過硝化、鋅粉還原得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合反應得到格列齊特。合成路線如下：

此路線在經KBH4/ZnCl2以及鋅粉還原之后，會有大量鋅泥以及復鹽產生，復鹽分離提純困難，造成環境治理成本很高。同時采用亞硝酸鈉通過亞硝化反應產生了致癌物質N-亞硝基化合物(N-亞硝基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷)。

2，中國專利(公開號：101235011)以環戊烷鄰二甲酸酐為原料，在溶劑中與水合肼進行回流反應得到N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺，再經KBH4/AlCl3還原得到 N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合反應得到格列齊特。合成路線如下：

此路線在經KBH4/AlCl3還原之后，同樣會有大量鋁泥及復鹽產生，同樣復鹽分離提純困難，造成環境治理成本很高，而且需要用到高毒物質水合肼。

因此，不僅過KBH4/ZnCl2、KBH4/AlCl3等復鹽體系的還原，尋找一條成本低、安全環保無損環境并適合與工業化生產的格列齊特綠色合成工藝具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的就是針對現存的缺陷，提供一種工藝簡單、安全環保并便于實際操作的格列齊特綠色合成工藝。

實現本發明目所采取的技術方案如下，本發明以N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺為原料，主要包括以下步驟：N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺通過高壓加氫反應制備N- 氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷，N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷與光氣在高壓條件下反應制備N-(六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基甲酰氯，最后N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺與對甲苯磺酰胺縮合反應制備得到格列齊特。

本發明合成格列齊特的反應方程式如下:

具體步驟如下：

A.N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷的制備