[發明專利]一類C19

有效

• 申請號: 201710093642.4
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN108456168B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 周先禮;張吉發;高峰;黃帥;單連海
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/439;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;左翔

本發明公開了式Ⅰ所示的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物。藥效實驗表明，本發明化合物對神經細胞具有較好的保護作用，能有效抑制氧化應激對神經細胞造成的損傷，抑制神經細胞凋亡，效果顯著，且無明顯的細胞毒性，安全性高，是一種潛在的防治帕金森病等神經退行性疾病的藥物。本發明化合物可以從烏頭屬植物中提取分離得到，藥物來源廣泛，具有廣闊的臨床應用前景及市場前景。

技術領域

本發明涉及一類結構新穎的C₁₉二萜生物堿及其用途，屬于醫藥領域。

背景技術

神經退行性疾病是由神經元和(或)其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以致出現功能障礙。臨床上常見的有阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)等。這類疾病的腦病理改變主要為細胞凋亡引起的大量神經元丟失，或者神經系統沒有明顯細胞胞體數量減少，但神經細胞出現結構和功能的進行性、退行性變性。隨著我國老年人口的不斷增加，神經退行性疾病的發病率也逐年提高。然而，目前僅有為數不多的幾種藥物可用于神經退行性疾病的治療。

大量研究表明，神經退行性疾病的發生和發展是涉及較為復雜的病理過程，與神經組織的氧化應激、線粒體功能障礙、細胞凋亡等因素密切相關。氧化應激是由于超氧陰離子(O2-·)等自由基過度產生和(或)得不到及時清除，致使機體的細胞和組織被損傷；在神經退行性疾病如AD、PD、ALS中均發現有神經組織的氧化損傷。此外，神經退行性疾病患者的神經元減少、認知功能降低多由于神經細胞凋亡所致；研究發現，AD患者腦中細胞凋亡速率是正常對照組的50多倍。

由于神經退行性疾病的病理機制復雜，現有的治療手段非常有限。目前臨床上對于PD均采用對癥治療，尚無有效的方法能夠恢復變性神經元；對于AD的治療，迄今FDA僅批準了5種對癥治療藥物，影響疾病進程的藥物還處于初步研究階段。不僅如此，神經退行性疾病治療藥物大多具有明顯的副作用，比如，作為PD治療基礎用藥的左旋多巴會出現癥狀波動、開關現象以及運動障礙等不良反應，限制其廣泛使用。因此，亟需開發出對神經退行性疾病療效確切且安全性良好的治療藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一類結構新穎的C₁₉二萜生物堿及其用途。

本發明公開了式Ⅰ所示的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其晶型、或其溶劑合物：

其中，R₁、R₂、R₃獨立選自氫、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷酰基或式Ⅱ所示的取代基：

X、Y獨立選自-O-或-NH-，R₄為C₁～C₆烷基，R₅為氫、C₁～C₆烷基或 C₁～C₆烷酰基，A、B獨立選擇自5元或6元芳基。

進一步地，所述C₁～C₆烷基為未被取代或鹵素取代的烷基。

進一步地，所述C₁～C₆烷酰基為未被取代或苯基取代的烷酰基。

進一步地，R₁、R₂、R₃獨立選自氫、甲基、乙基、苯甲酰基、乙酰基、異丁酰基或式Ⅱ所示的取代基。

進一步地，R₁、R₂、R₃中僅1個為式Ⅱ所示的取代基。

進一步地，R₃為式Ⅱ所示的取代基。