[發(fā)明專利]一種氘代芳香類有機化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710093515.4
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106928117B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉文博;王欣;鐘大猷
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C07D333/54;C07B59/00;C07C41/24;C07C43/20;C07C201/12;C07C205/37;C07D215/06;C07D295/023;C07D295/033;C07D209/86;C07D213/74;C07D
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 馬麗娜

本發(fā)明提供了一種氘代芳香化合物的制備方法。本發(fā)明先將鹵代芳香化合物和堿金屬鹽MA一起溶于氘代溶劑或氘代溶劑與常規(guī)溶劑的混合溶劑中，然后滴加有機硅試劑，在–40℃到150℃下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)后分離提純，即得到氘代芳香化合物；該方法不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與，可以高效、經(jīng)濟、綠色的制備氘代芳香化合物，所制備的氘代產(chǎn)物中氘代率大于95%。該方法條件溫和，底物普適性好，產(chǎn)率高，所制備的氘代化合物廣泛地應(yīng)用在藥物化學和有機化學領(lǐng)域。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氘代芳香類有機化合物的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氘代化合物由于其在質(zhì)譜(MS)、核磁共振譜(²H NMR)和電子自旋共振譜(ESR)中顯示出獨特的信號，而廣泛地應(yīng)用于反應(yīng)中間體標記、生物代謝分析、天然產(chǎn)物生源合成驗證、農(nóng)藥殘余檢測和污染源跟蹤等方面[a)Pieniaszek,H.J.；Mayersohn,M.；Adams,M.P.；Reinhart,R.J.；Barrett,J.S.J.Clin.Pharmacol.1999,39,817.b)Yen,K.C.；Stone,J.A.；Carides,A.D.；Rolan,P.；Woolf,E.；Ju,W.D.J.Pharm.Sci.1999,88,568.c)Gani,D.；Young,D.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,576.d)Gani,D.；Hitchcock,P.B.；Young,D.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,898.]。尤其是在仿制藥研發(fā)中，所有的仿制藥物都需要用氘代的化合物來做一致性評價。此外，由于C–D鍵和C–H鍵鍵能的差異，常常用于研究有機反應(yīng)中的動力學同位素效應(yīng)(KIE)，為反應(yīng)機理的預(yù)測提供信息。[Wiberg,K.B.Chem.Rev.1955,55,713.]這種鍵能的差異性也應(yīng)用在藥物化學之中，科學家發(fā)現(xiàn)將藥物分子中特定的氫替換成氘后，有可能延緩藥物代謝而延長半衰期。最近，氘代藥物(heavydrugs)也逐漸成為研究的熱點，如2015年FDA就批準了deutetrabenazine(SD-809)在治療遲發(fā)性運動障礙方面的應(yīng)用。此外，deuterated venlafaxine和其他幾個氘代藥物也進入臨床研究。[a)Elison,C.；Rapoport,H.；Laursen,R.；Elliott,H.W.Science 1961,134,1078.b)Shao,L.；Abolin,C.；Hewitt,M.C.；Koch,P.；Varney,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,691.c)Sharma,R.；Strelevitz,T.J.；Gao,H.；Clark,A.J.；Schildknegt,K.；Obach,R.S.；Ripp,S.L.；Spracklin,D.K.；Tremaine,L.M.；Vaz,A.D.N.Drug Metabolism and Disposition 2012,40,625.d)Gant,T.G.J.Med.Chem.2014,57,3595.e)Gant,T.G.；Sarshar,S.Methods of Reduction of InterpatientVariability.US 2010/0076087 A1,2010.f)Thomas,G.G.；Sarshar,S.；Hyung,S.W.WO2008/140859A1,2008.g)Braman,V.；Graham,P.；Cheng,C.；Turnquist,D.；Harnett,M.；Sabounjian,L.；Shipley,J.Clin.Pharmacol.Drug Dev.2013,2,53.h)Schneider,F.；Hillgenberg,M.；Koytchev,R.；Alken,R.-G.Arzneim.Forsch.Drug.Res.2006,56,295.]