[發(fā)明專利]一種四價(jià)鉑配合物氧化劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710090415.6
• 申請(qǐng)日: 2017-02-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106866744B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 霍樹營(yíng);宋常英;趙曉偉;侯曉男;申世剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;C07K7/16;C07K7/06;C07K1/02;C07K1/20
• 代理公司: 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

本發(fā)明公開(kāi)了一種四價(jià)鉑配合物氧化劑及其制備方法和其在合成多肽分子內(nèi)二硫鍵中的應(yīng)用。四價(jià)鉑配合物氧化劑具有如式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)，式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)中，n=0或2，X為?1價(jià)鹵離子。本發(fā)明還提供了該氧化劑的制備方法：將四氯鉑酸鉀與乙二胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到二氯（乙二胺）合鉑；二氯（乙二胺）合鉑與含有兩個(gè)氮原子的芳雜環(huán)反應(yīng)，得到離子型的二價(jià)鉑配合物；再與含有雙氧水的鹽酸溶液發(fā)生氧化反應(yīng)，得到本發(fā)明四價(jià)鉑配合物氧化劑。本發(fā)明的四價(jià)鉑配合物氧化劑不氧化蛋氨酸殘基，反應(yīng)產(chǎn)率高，在較強(qiáng)酸性反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)速率快，大大降低了使用該類氧化劑來(lái)合成藥物分子內(nèi)二硫鍵的成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及配合物類氧化劑，具體的說(shuō)是四價(jià)鉑配合物氧化劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

含有分子內(nèi)二硫鍵的多肽類藥物已經(jīng)用于各種疾病的治療，在含分子內(nèi)二硫鍵的多肽類藥物的合成過(guò)程中，多肽分子內(nèi)二硫鍵的合成是其關(guān)鍵步驟，同時(shí)，多肽類藥物分子內(nèi)二硫鍵的合成是精細(xì)有機(jī)化工及藥物化學(xué)中的一個(gè)重要反應(yīng)，目前一般采用氧化方法分為兩類：（1）固液間多相氧化反應(yīng)生成多肽分子內(nèi)二硫鍵；（2）在溶液中均相氧化合成多肽分子內(nèi)二硫鍵。其中，液相中均相氧化反應(yīng)是目前常用的合成方法。

目前，用于多肽類藥物分子內(nèi)二硫鍵合成的氧化劑包括：碘、三氟乙酸鉈(III)、氧氣、DMSO、氧化型谷胱甘肽和Ellman’s試劑等。但是，這些氧化劑在合成多肽分子內(nèi)二硫鍵時(shí)，有的會(huì)與多肽鏈中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸殘基發(fā)生副反應(yīng)，有的會(huì)使多肽生成二聚體或多聚體的副產(chǎn)物，造成產(chǎn)率降低。有的氧化劑會(huì)產(chǎn)生毒性較大的副產(chǎn)物 (Eur. J.Org. Chem., 2014, 3519–3530; RSC Adv. 2014, 4, 13854–13881; Synthesis, 2008,16, 2491–2509.) 。

除上述的常用氧化劑外，四價(jià)鉑配合物氧化劑在合成藥物分子內(nèi)二硫鍵時(shí)得到了廣泛的應(yīng)用，例如四價(jià)鉑配合物K₂[Pt(CN)₄Cl₂]和[Pt(en)₂Cl₂]Cl₂，這兩種四價(jià)鉑配合物都不能氧化多肽中的酪氨酸和色氨酸殘基（J. Am. Chem. S℃. 2000, 122, 6809–6815; J.Org. Chem. 1999, 64, 4590–4595; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237–2240.）。但是，K₂[Pt(CN)₄Cl₂]會(huì)氧化多肽中的蛋氨酸殘基，使多肽分子內(nèi)二硫鍵的合成產(chǎn)率下降，增加多肽合成后的分離難度，因此，此氧化劑不適用于含有蛋氨酸多肽的分子內(nèi)二硫鍵的合成。[Pt(en)₂Cl₂]Cl₂雖然不能氧化蛋氨酸，但是，其最佳適用的反應(yīng)介質(zhì)的pH在4-5之間，在較強(qiáng)酸性介質(zhì)中的反應(yīng)速率非常慢。因此，如果能制備一種不氧化蛋氨酸殘基且反應(yīng)速率快，對(duì)反應(yīng)介質(zhì)條件要求低的四價(jià)鉑配合物氧化劑，則能大大降低使用該類氧化劑來(lái)合成藥物分子內(nèi)二硫鍵的成本支出。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種四價(jià)鉑配合物氧化劑及應(yīng)用，以解決現(xiàn)有鉑配合物氧化劑在合成多肽分子內(nèi)二硫鍵時(shí)，反應(yīng)速率慢，對(duì)反應(yīng)體系要求高以及氧化蛋氨酸殘基造成反應(yīng)產(chǎn)率低的問(wèn)題。

本發(fā)明的目的之二是提供一種四價(jià)鉑配合物氧化劑的制備方法。

本發(fā)明的目的之一是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種四價(jià)鉑配合物氧化劑，其具有如式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)：

（Ⅰ）

式（Ⅰ）所示結(jié)構(gòu)中，n=0或2，X為-1價(jià)鹵離子。

本發(fā)明所述四價(jià)鉑配合物氧化劑，其中，所述X為Cl^-。