[發明專利]一種卡格列凈無定型的制備方法

在審

• 申請號: 201710089871.9
• 申請日: 2017-02-20
• 公開（公告）號: CN106588898A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 錢剛;周燕寶;張林祥;張文靈
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種卡格列凈無定型的制備方法。

背景技術

卡格列凈(Canagliflozin)，化學名(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其化學結構式為：

卡格列凈是美國Johnson&Johnson公司研發的一種選擇性2型鈉葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT2)抑制劑，主要用于通過運動或控制飲食無效的II型糖尿患者的治療。2013年3月經FDA批準在美國上市。本品能通過將葡萄糖分解后經腎臟排出體外的方式來降低血糖，除了良好的血糖控制，卡格列凈最引人矚目的是減肥作用及很少的低血糖事件，具有非常廣闊的前景。

近年來，陸續有文獻報道卡格列凈存在同質多晶現象，這是一些分子和分子配合物的特性。卡格列凈屬于一種水難溶性化合物，對其晶型的研究具有重要的意義。

最早報道卡格列凈晶型的是日本三菱制藥株式會社的專利WO2008069327A1，該專利報道了一種卡格列凈半水合物，其特征在于X-射線衍射圖在大約4.36°、13.54°、16.00°、19.32°和20.80°±0.2°的2θ角具有特征衍射。該水合物晶型的TGA分析含水量為1.7％。該晶型通過在乙酸乙酯/二乙醚/水或者丙酮/水混合溶劑體系中固化而得。同時該專利還公開了卡格列凈無定型，但未公開其制備方法。

專利CN101801371公開了另一種晶型，其特征在X-射線粉末衍射圖譜中具有10.9°、15.5°、17.3°、18.8°和20.3°±0.2°的2θ角具有特征衍射。該晶型通過在乙酸乙酯/正庚烷/水混合溶劑體系中析晶而得。

專利CN103980261、CN103980262、CN103936725分別公開了卡格列凈晶型A、B、C及各自的制備方法，均采用混合溶劑體系進行制備。專利CN103889429公開了一種卡格列凈無定型的制備方法，通過向加熱的卡格列凈甲苯溶液中加入正庚烷來制備。

專利CN 104119323公開了一種卡格列凈無定型的制備方法，通過將卡格列凈良性溶劑的溶液中加入至不良溶劑中固化來制備，由于該方法是爆發析晶出來的，顆粒比較小，有靜電，容易聚結。

另外對比實施例還公開了通過快速蒸發溶劑固化的方法來制備卡格列凈無定型，但得到的產物在溫度25±2℃下放置90天，該產物吸濕結塊，部分轉晶。

專利CN105541817A公開了一種卡格列凈無定型的制備方法，通過熱處理熔融固化來制備。

專利WO 2014195966公開了一種卡格列凈無定型的制備方法，通過將卡格列凈溶解在一種或多種有機溶劑中形成溶液，然后通過噴霧干燥或蒸餾等方法來制備。

由于卡格列凈的結構式中含有1-β-D-吡喃葡萄糖基，使得卡格列凈具有在溶液中難以結晶的特性，大部分晶型制備工藝均需采用加入晶種誘導的方法。同時幾乎所有的晶型制備工藝均使用了混合溶劑體系，且溶劑使用量大，溶劑回收利用相當困難，對環境有著極大負面影響。

本發明人在研究卡格列凈晶型的過程中，制備出一種卡格列凈的無定型物，該無定型物質量穩定，流動性好，方便儲存，有利于制成各種制劑。現有技術中卡格列凈無定型制備采用熔融固化、混合溶劑溶析結晶、噴霧干燥或直接蒸餾等方法，這些方法工業化成本高，設備要求高，難以控制。因此，有必要開發一種工藝簡單，具有成本優勢，且易于商業化大生產的卡格列凈無定型制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種卡格列凈無定型的制備方法，該無定型物制備工藝簡便、溶劑易于回收，收率高，設備要求簡單，適合工業化生產。

本發明通過以下技術方案實現：一種卡格列凈無定型的制備方法，步驟如下：

將卡格列凈加入有機溶劑中溶解，然后蒸餾至一定質量的油狀物后；向所述油狀物中加入反溶劑，攪拌析出固體，降溫、過濾、烘干，得卡格列凈無定型。

本發明提供的制備方法所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或異丙醚，優選為乙酸乙酯、乙醇或甲基叔丁基醚。

本發明提供的制備方法中所述的卡格列凈與有機溶劑的質量體積比為1g：(0.5～20)ml，優選為1g：(1～5)ml；

本發明提供的制備方法中所述的溶解溫度為-10～120℃，優選30～80℃；