[發(fā)明專利]一種制備異丙托溴銨的新方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710089045.4
• 申請日: 2017-02-20
• 公開（公告）號(hào): CN107033140A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳俊平;羅瑾;靳小舜;陳曉萍;曾智麗;衣麗娜
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州百誠醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D451/10
• 分類號(hào): C07D451/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備異丙托溴銨的新方法。

背景技術(shù)

異丙托溴銨的化學(xué)名為[(1R,5S)-8-甲基-8-異丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基] 3-羥基-2-苯基丙酸酯溴化物，以其一水合物使用，英文化學(xué)名為(1R,3r,5S,8r)-3-[[(2RS)-3-Hydroxy-2-phenylpropanoyl]oxy]-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octanebromide monohydrate，CAS號(hào)66985-17-9，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

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異丙托溴銨為抗膽堿類藥，具有較強(qiáng)的對支氣管平滑肌的松弛作用，對慢性阻塞性肺部疾病有平喘作用，其作用較明顯，起效快，持續(xù)時(shí)間較長，異丙托溴銨還具有控制黏液腺體的分泌及改善纖毛運(yùn)動(dòng)的作用，從而減少了痰液阻塞以改善通氣，同時(shí)痰液的減少也減輕了對支氣管的刺激所引起的支氣管痙攣。

異丙托溴銨用于防治支氣管哮喘和哮喘型慢性支氣管炎，尤適用于因用β受體激動(dòng)劑產(chǎn)生肌肉震顫，心動(dòng)過速而不能耐受此類藥物的患者，異丙托溴銨與β受體激動(dòng)劑合用可相互增強(qiáng)療效，如與非諾特羅配伍制成氣霧劑(BERODU—AL)用于哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫。

美國專利US3505337A公布了一種異丙托溴銨（非水合物，CAS號(hào)22254-24-6）的制備方法，該路線以α-甲酰苯乙酸甲酯（3）為起始原料，與異丙基托品醇（1）反應(yīng)生成α-甲酰苯乙酸異丙基托品酯（5）；α-甲酰苯乙酸異丙基托品酯經(jīng)還原反應(yīng)生成異丙基非阿托品（6）；異丙基非阿托品與溴甲烷反應(yīng)生成異丙托溴銨（7），合成路線如下：

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該路線中，將化合物（6）季銨鹽化制備化合物（7）的反應(yīng)收率較低，造成成本增加，且改路線中，以α-甲酰苯乙酸甲酯為起始原料，原料昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

Fung, V. A.等人發(fā)表的文獻(xiàn)中，公開了一種制備化合物（6）的方法，該路線通過托品酸（2）與乙酰氯、草酰氯反應(yīng)生成化合物（4），化合物（4）與托品醇（1）反應(yīng)生成化合物（8），再通過水解反應(yīng)制得化合物（6），其合成路線見下式：

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該合成路線中，化合物（8）水解制備化合物（6）的步驟中，水解選擇選擇性低，后處理操作繁雜，收率低，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)Synthesis and Radiolabelling ofIpratropium and Tiotropium for Use asPET Ligands in the Study of InhaledDrug Deposition報(bào)道了一種制備化合物（6）的方法，該路線以阿托品為起始原料，通過光化反應(yīng)，去甲基，生成去甲基阿托品，再與丙酮反應(yīng)，再還原制得化合物（6），其合成路線見下式：

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該路線中，光化反應(yīng)收率偏低，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于異丙托溴銨的重要應(yīng)用價(jià)值，發(fā)展一種操作簡單，成本較低的工藝路線是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種反應(yīng)溫和、操作簡便、成本低、收率高的異丙托溴銨制備方法。

本發(fā)明公開了一種制備異丙托溴銨的新方法，其合成路線如下式：

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為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下步驟：

（A）由托品醇（Ⅰ）季銨化反應(yīng)生成化合物（Ⅱ）；

（B）由苯乙酸甲酯（Ⅲ）甲?；磻?yīng)生成α-甲酰苯乙酸甲酯（Ⅳ）；

（C）化合物（Ⅱ）與（Ⅳ）反應(yīng)生成化合物（Ⅴ）；

（D）化合物（Ⅴ）還原反應(yīng)生成異丙托溴銨無水物（Ⅵ）；

（E）精制異丙托溴銨無水物（Ⅵ），制取異丙托溴銨（Ⅶ）。

具體講，本發(fā)明制備異丙托溴銨的各步驟的具體技術(shù)方案如下。

（A）化合物（Ⅱ）的制備：托品醇與溴甲烷反應(yīng)制備化合物（Ⅱ）。

所用溶劑為：非質(zhì)子極性溶劑，優(yōu)選乙腈。

溶液濃度：1%-40%，優(yōu)選10%-20%。

反應(yīng)溫度：-10℃至50℃，優(yōu)選10℃至20℃。

（B）α-甲酰苯乙酸甲酯（Ⅳ）的制備：苯乙酸甲酯在甲酸乙酯中，在路易斯酸存在下，反應(yīng)制得α-甲酰苯乙酸甲酯。

溶液濃度：5%-50%，優(yōu)選20%-30%。

所用路易斯酸包括：四氯化鈦、氯化鋁等。